CN101563353A - 氨基噻唑大环类、它们作为抗菌化合物的用途以及制备它们的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的抗生素化合物、可药用盐和获得此类化合物的方法。

Description

氨基噻唑大环类、它们作为抗菌化合物的用途以及制备它们的方法
发明领域
本发明涉及衍生自新的微生物野野村氏菌属物种(Nonomuraeasp)Bp3714-39的新的抗菌化合物、其可药用盐和衍生物以及获得和应用此类化合物的方法。
发明背景
链孢囊菌(Streptosporangiaceae)科是一组大而复杂的革兰氏阳性菌的亚组，统称为放线菌。在过去的数十年中，这些广泛存在于土壤中的生物已经引起了重要的商业和科学兴趣，因为大量治疗上可应用的化合物、特别是抗生素作为二级代谢物而产生。针对能够产生新的抗生素的菌株进行的广泛研究已经导致鉴定出数百个新的物种。
放线菌的代表性菌株(属于假诺卡氏菌(Pseudonocardiaceae)科)拟无枝酸菌属物种(Amycolatopsis sp.)MI481-42F4产生Amythiamicin A至D，其表现出抗菌活性(参见J.Antibiotics，47(1994)，668-674和1136-1153、JP1998059997(A)、JP1997124503(A)、JP1995215989(A)、JP1994263784(A)、JP1993310766(A)、JP10059997A2(A)、JP09124503A2(A))。
重要方面的问题是增加了全世界发现的临床隔离群中的抗生素耐药菌的发生率，例如更致命的甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureuas)(MRSA)。与万古霉素耐药生物一样，很多MRSA菌株对大多数已知的抗生素是耐药的，但是MRSA菌株对万古霉素保留有敏感性。但是，考虑到越来越多的万古霉素耐药临床隔离群的报道和增长的细菌耐药性的问题，急需能有效抵抗新出现的和目前有问题的革兰氏阳性生物的新的分子实体。
增长的多药耐药性最近重新激起研究抑制或杀死这些细菌的新结构类型的抗生素的兴趣。新的抗生素已经从真菌和细菌中分离出来。
尽管很多生物学活性化合物已经从细菌中获得鉴定，但是仍然需要获得增加性质的新化合物。获得此类化合物的通用方法包括筛选天然隔离群和现存化合物的化学修饰，这两种方法都费钱并且费时。
因此，急需以有成本效益的方式同时产生高产率来获得药物活性化合物。本发明通过提供来自能够产生有效的新治疗化合物的链孢囊菌科的新菌株和产生此类新化合物的方法来解决这些问题。
发明概述
对细菌感染仍然需要新的处理和治疗。还需要用于治疗或预防或改善一种或多种细菌感染的症状的化合物。另外，需要应用本文提供的化合物来调节延伸因子EF-Tu的方法。
一方面，本发明涉及式I化合物I或其可药用盐
Figure A20078004662200151
另一方面，本发明涉及药物组合物，该药物组合物包含分子式C59H50N14O12S6的化合物或其可药用盐以及可药用载体。
本发明进一步包括具有选自以下分子式的化合物：
C59H52N14O12S6
C59H50N14O12S6
C59H52N14O11S6
C59H52N14O10S6
C59H50N14O13S6
C59H52N14O13S6
C59H51ClN14O12S6
C59H52N14O13S6
C59H50N14O13S6
C59H52N14O12S6
C59H52N14O11S6
C59H50N14O14S6
C59H52N14O14S6
C59H51ClN14O13S6
另一方面，本发明提供了治疗细菌感染的方法，其中治疗包括给需要的个体施用可药用量的式I至XXII化合物。
另一方面，本发明提供了治疗EF-Tu相关状态的方法，其中治疗包括给需要的个体施用可药用量的式I至XXII化合物，从而治疗EF-Tu相关状态。
另一方面，本发明提供了在需要的个体中治疗、抑制或预防EF-Tu活性的方法，该方法包括给个体施用可药用量的式I至XXII化合物。一方面，在需要的个体中治疗细菌感染。
另一方面，本发明提供了在需要的个体中治疗、抑制或预防细菌活性的方法，该方法包括给个体施用可药用量的式I至XXII化合物，其中化合物与细菌生命周期中的任何靶标相互作用。在一个实施方案中，靶标是EF-Tu。
另一方面，本发明提供了在个体中治疗细菌感染的方法，其中治疗包括给需要的个体施用可药用量的式I至XXII化合物和可药用载体，从而治疗细菌感染。
另一方面，本发明提供了治疗细菌感染的方法，其中治疗包括给需要的个体施用药用有效量的至少一种选自式I至XXII的化合物，其与药用有效量的至少一种治疗剂组合，从而治疗细菌感染。一方面，本发明化合物和其它治疗剂作为相同药物组合物的部分施用。另一方面，至少一种选自式I至XXII的化合物和其它治疗剂作为分开的药物组合物施用，并且化合物在施用其它药物之前、同时或之后施用。
另一方面，本发明提供了包装的细菌感染治疗，其包含式I至XXII，其与应用有效量的化合物治疗细菌感染的说明书一起包装。
另一方面，本发明提供了在需要的个体中治疗痤疮的方法，其中治疗包括给个体施用可药用量的选自式I至XXII的化合物。
另一方面，本发明提供了在需要的个体中治疗细菌感染例如细菌性心内膜炎或细菌性脓毒病或两种障碍的方法，其中治疗包括给个体施用可药用量的选自式I至XXII的化合物。
另一方面，本发明提供了药物组合物，该药物组合物包含选自式I至XXII的化合物和至少一种可药用载体或稀释剂。
本发明进一步包括通过以下方法获得的化合物：a)培养野野村氏菌属物种Bp3714-39或其产生抗生素的变体或突变体，其中培养在需氧条件下、在包含至少一种碳原子来源和至少一种氮原子来源的营养培养基中进行；和b)从步骤(a)培养的细菌中分离抗生素化合物。
一方面，本发明的抗生素化合物I产生基本上如图1所示的13C NMR谱图。另一方面，本发明的抗生素化合物I产生图2的1H NMR谱图。另一方面，化合物I产生图3的IR谱图。
本发明进一步包括制备抗生素化合物的方法，该方法包括在包含至少一种碳原子来源和至少一种氮原子来源的营养培养基中培养野野村氏菌属物种Bp3714-39或其产生抗生素的变体或突变体，以及分离并且纯化化合物。适合的碳原子和氮原子来源在下表1中列举。
表1：碳和氮原子来源
Figure A20078004662200181
另一方面，培养在温度范围为18℃至40℃进行。在进一步的实施方案中，温度范围为28℃至32℃。
另一方面，培养在pH范围为6至9进行。
本发明进一步包括具有国际确认的微生物保藏单位(InternationalDepository Authority Accession)保藏号DSM18831的野野村氏菌属菌株Bp3714-39。
附图简述
图1：化合物I在d6-DMSO中的13C-NMR谱图
图2：化合物I在d6-DMSO中的1H-NMR谱图
图3：式I的IR谱图(KBr-片)
图4：野野村氏菌属物种菌株Bp3714-39的16S核糖体序列
发明详述
本发明涉及新的抗生素化合物，本文称为“化合物”或“本发明化合物”，其是从放线菌的新菌株野野村氏菌属物种菌株Bp3714-39中分离的。该丝状微生物是应用16S核糖体RNA测定来分析的并且发现属于链孢囊菌科。16sRNA序列如图4所示。该生物在2006-11-30保藏于DSMZ-Deutsche Sammlung Von Mikroorganismen und ZellkulturenGmbH并且地址为Inhoffenstrasse 7B，D-38124Braunschweig。
本发明还涉及延伸因子EF-Tu的调节剂。该化合物特别用于干扰细菌的生命周期并且用于治疗或预防细菌感染或与其相关的生理病症。本发明还涉及应用本发明化合物或药物组合物或其药盒抑制细胞中EF-Tu的活性或者治疗或预防个体的细菌感染的组合治疗的方法。
本发明还涉及本发明化合物的可药用盐和衍生物以及获得此类化合物的方法。获得该化合物的一种方法是在适合的链霉菌条件下应用本文描述的发酵方法培养野野村氏菌属物种菌株Bp3714-39或其突变体或变体。
具有至少一个盐形成基团的本发明化合物的盐可以以本身已知的方法制备。例如，具有酸基团的本发明化合物的盐可以例如通过将化合物用金属化合物处理而形成，例如适合的有机羧酸的碱金属盐，例如2-乙基己酸的钠盐；用有机碱金属或碱土金属化合物处理而形成，例如相应的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，例如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾或者碳酸氢钠或碳酸氢钾；用相应的钙化合物或者用氨水或适合的有机胺处理而形成，优选应用化学计算量或仅少量过量的盐形成试剂。本发明化合物的酸加成盐是以常规方法获得的，例如，通过将化合物用酸或适合的阴离子交换剂处理。包含酸和碱性盐形成基团、例如游离羧基和游离氨基的本发明化合物的内盐可以例如通过将盐、例如酸加成盐例如用弱碱中和至等电点，或者通过用离子交换剂处理而形成。
可以将盐以常规方法转化为游离化合物；例如，通过用适合的酸处理可以将金属和铵盐转化为游离化合物，例如通过用适合的碱性试剂处理将酸加成盐转化为游离化合物。
根据本发明可获得的异构体混合物可以以本身已知的方法分离为单独的异构体；非对映异构体可以例如通过在多相溶剂混合物间分配、重结晶和/或色谱分离(例如经硅胶)或者通过例如经反相柱的中压液相色谱法而分离，并且外消旋体可以例如通过与光学纯的盐形成试剂形成盐而分离，并且由此获得的非对映异构体混合物的分离是例如借助级分结晶或者通过经旋光柱物质的色谱法。
中间体和终产物可以根据标准方法处理和/或纯化，例如应用色谱法、分布法、(重)结晶等。
以下详细描述公开了如何制备和应用本发明化合物和包含该化合物的组合物以抑制细菌生长和/或特殊疾病通路或与ET-Tu活性相关的病症。
因此，本发明的某些方面涉及包含本发明化合物和可药用载体的药物组合物，制备此类化合物的方法。
定义
为方便起见，以下提供了本说明书、实施例和附属权利要求中所用的某些术语和短语的含义。
本文所用的术语“化合物”指的是一类大环化合物。该术语包括但不限于本发明的示例性化合物。该术语还包括多于一种本发明化合物的用途。本文所用的本发明化合物还包括在化学合成中可以用作中间体的此类化合物。
本发明化合物具有有价值的药理性质并且用于治疗疾病。在某些实施方案中，本发明化合物用于治疗细菌感染。
术语“用途”包括任何一个或多个以下本发明实施方案，分别是：在治疗细菌感染中的用途；在制备用于治疗这些疾病的药物组合物、例如在制备药物中的用途；本发明化合物在治疗这些疾病中的用途的方法；具有本发明化合物用于治疗这些疾病的药物制剂；以及用于治疗这些疾病的本发明化合物；正如适当并且方便的，如果没有另外说明。术语“用途”进一步包括本文组合物的实施方案，其结合本发明化合物，足以用作示踪剂或标签，以至于当偶联粉末或标签，或变成放射性时，可以用作研究试剂或作为诊断或显像剂。
在某些实施方案中，本发明化合物用于治疗EF-Tu相关疾病或病症，以及化合物作为任何一种或多种EF-Tu分子、包括包含EF-Tu的核酸序列或蛋白质)的抑制剂的用途。设想用途可以是抑制一种或多种EF-Tu同种型的治疗。
本文所用的术语“细菌感染”包括但不限于发生在哺乳动物、鱼类和禽类中的细菌感染以及与细菌感染相关的障碍，其可以通过施用抗生素、例如本发明化合物来治疗或预防。除了治疗由金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)和肠球菌(Enterococci)的多药耐药菌株引起的感染之外，本发明化合物用于治疗由其它细菌引起的感染，所述的其它细菌包括但不限于难辨梭菌(Clostridium difficile)、疮疱丙酸杆菌(Propionibacterium acnes)、脆弱拟杆菌(Bacteroides fagiles)、淋病奈瑟球菌(Neisseria gonorrhoeae)、卡他布兰汉球菌(Branhamella catarrhalis)、流感嗜血菌(Haemophilus influenzae)、大肠杆菌(E.coli)、绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)、普通变形杆菌(Proteusvulgaris)、肺炎杆菌(Klebsiella pneumonia)和砂眼衣原体(Chlamydiatrachomatis)。
细菌感染和与此类感染相关的障碍包括但不限于以下：与肺炎链球菌、流感嗜血菌、粘膜炎莫拉氏菌(Moraxella catarrhalis)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、消化链球菌属物种(Peptostreptococcus spp.)或假单孢菌属物种(Pseudomonas spp.)感染相关的痤疮、酒渣鼻、皮肤感染、肺炎、中耳炎、鼻窦炎、支气管炎、扁桃体炎和乳突炎；与酿脓链球菌(Streptococcuspyogenes)、C和G群链球菌(streptococci)、白喉梭菌(Clostridium diptheriae)或溶血放线杆菌(Actinobacillus haemolyticum)感染相关的咽炎、风湿热和肾小球肾炎；与肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae)、侵肺军团菌(Legionella pneumophila)、肺炎链球菌、流感嗜血菌或肺炎衣原体(Chlamydia pneumoniae)感染相关的呼吸道感染；与金黄色葡萄球菌、凝固酶阳性葡萄球菌(coagulase-positive staphylococci)(即表皮葡萄球菌(S.epidermidis)、溶血葡萄球菌(S.hemolyticus)等)、酿脓链球菌(S.pyogenes)、无乳链球菌(S.agalactiae)、链球菌(Streptococcal)C-F群(微小菌落链球菌)、草绿色链球菌(viridans streptococci)、棒杆菌属物种(Corynebacterium spp.)、梭状芽孢杆菌属物种(Clostridium spp.)或汉氏巴尔通氏体(Bartonellahenselae)感染相关的无并发症皮肤和软组织感染、脓肿和骨髓炎以及产褥热；与腐生葡萄球菌(S.saprophyticus)或肠球菌属物种(Enterococcus spp.)感染相关的无并发症急性泌尿道感染；尿道炎和宫颈炎；与砂眼衣原体、杜氏嗜血菌(Haemophilus ducreyi)、苍白密螺旋体(Treponema pallidum)、解脲尿支原体(Ureaplasma urealyticum)或淋球菌(Nesseria gonorrheae)感染相关的性传播疾病；与金黄色葡萄球菌(S.aureus)(食物中毒和中毒性休克综合征)或A、S和C群链球菌感染相关的毒素疾病；与幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)感染相关的溃疡；与回归热疏螺旋体(Borreliarecurrentis)感染相关的全身发热综合征；与布氏疏螺旋体(Borreliaburgdorferi)感染相关的莱姆病；与砂眼衣原体(C.trachomatis)、淋病奈瑟球菌(N.gonorrhoeae)、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌(S.pneumoniae)、酿脓链球菌、流感嗜血菌(H.influenzae)或利斯特氏菌属物种(Listeria spp.)感染相关的结膜炎、角膜炎和泪囊炎；与鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium)或胞内分枝杆菌(Mycobacterium intracellulare)感染相关的传播的鸟分枝杆菌复合体(MAC)疾病；与空肠弯曲杆菌(Campylobacter jejuni)感染相关的胃肠炎；与隐孢子虫属物种(Cryptosporidium spp.)感染相关的肠内原生动物；与草绿色链球菌感染相关的牙源性感染；与百日咳博德特氏菌(Bordetellapertussis)感染相关的持续性咳嗽；与产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens)或拟杆菌属物种(Bacteroides spp.)感染相关的气性坏疽；与金黄色葡萄球菌、疮疱丙酸杆菌感染相关的皮肤感染；与幽门螺杆菌或肺炎衣原体感染相关的动脉粥样硬化，等等。
可以在动物中治疗或预防的进一步的细菌感染和与此类感染相关的障碍包括但不限于以下：与溶血巴斯德氏菌(P.haemolytica.)、多杀巴斯德氏菌(P.multocida)、牛支原体(Mycoplasma bovis)或包特氏菌属物种(Bordetella spp.)感染相关的牛呼吸疾病；与大肠杆菌或原生动物(即球虫(coccidian)、隐孢子虫(cryptosporidia)等)感染相关的母牛肠道疾病；与金黄色葡萄球菌、乳房链球菌(S.uberis)、无乳链球菌、停乳链球菌(S.dysgalactiae)、克雷伯氏菌属物种(Klebsiella spp.)、棒杆菌属(Corynebacterium)或肠球菌属物种感染相关的农场母牛乳腺炎；与大叶性肺炎放线杆菌(A.pleuropneumoniae.)、多杀巴斯德氏菌或支原体属物种(Mycoplasma spp.)感染相关的猪呼吸疾病；与大肠杆菌、胞内劳森菌(Lawsonia intracellularis)、沙门氏菌属物种(Salmonella spp.)或猪痢疾密螺旋体(Serpulina hyodyisinteriae)感染相关的猪肠道疾病；与梭杆菌属物种(Fusobacterium spp.)感染相关的母牛腐蹄病(cow footrot)；与大肠杆菌感染相关的母牛子宫炎；与坏死梭杆菌(Fusobacterium necrophorum)或节瘤偶蹄形菌(Bacteroides nodosus)感染相关的母牛毛疣；与牛莫拉菌(Moraxellabovis)感染相关的母牛红眼；与原生动物(即neosporium)感染相关的母牛早产；与大肠杆菌感染相关的狗和猫的尿道感染；与表皮葡萄球菌、中间葡萄球菌(S.intermedius)、凝固酶阴性葡萄球菌(coagulase neg.Staphylococcus)或多杀巴斯德氏菌感染相关的狗和猫的皮肤和软组织感染；与产碱菌属物种(Alcaligenes spp.)、拟杆菌属物种、梭状芽孢杆菌属物种、肠杆菌属物种(Enterobacter spp.)、真杆菌属物种(Eubacterium spp.)、消化链球菌属物种、红棕色单胞菌属物种(Porphfyromonas spp.)、弯曲杆菌属物种(Campylobacter spp.)、放线菌属物种(Actinomyces spp.)、丹毒丝菌属物种(Erysipelothrix spp.)、红球菌属物种(Rhodococcus spp.)、锥虫属物种(Trypanosoma spp.)、疟原虫属物种(Plasmodium spp.)、巴贝西虫属物种(Babesia spp.)、弓形虫属物种(Toxoplasma spp.)、肺囊虫属物种(Pneumocystis spp.)、利什曼原虫属物种(Leishmania spp.)、毛滴虫属物种(Trichomonas spp.)或普雷沃氏菌属物种(Prevotella spp.)感染相关的狗和猫的牙齿或口腔感染。根据本发明方法可以治疗或预防的其它细菌感染和与此类感染相关的障碍参见J.P.Sanford等人，“The Sanford Guide ToAntimicrobial Therapy，”第26版，(Antimicrobial Therapy，Inc.，1996)。
可以在动物中治疗或预防的进一步的细菌感染和与此类感染相关的障碍包括但不限于皮肤病学障碍(例如痤疮)、中枢神经系统感染、外耳感染、中耳感染(例如急性中耳炎)、颅窦感染、眼感染、口腔感染(例如牙齿、牙龈和粘膜层感染)、上呼吸道感染、下呼吸道感染、泌尿生殖器感染、胃肠道感染、妇产科感染、败血症、骨和关节感染、皮肤与皮肤结构感染、细菌性心内膜炎、烧伤、外科手术的抗菌预防、免疫抑制患者(例如接受癌症化疗的患者或器官移植患者)的抗菌预防以及由感染性生物引起的慢性疾病(例如动脉硬化)。
本发明化合物可以通过任何可用的并且有效的传递系统来施用，所述的传递系统包括但不限于口服、含服、非肠道、吸入喷雾、局部应用、注射、透皮或直肠(例如应用栓剂)，其以包含所需的常规无毒可药用载体、佐剂和赋形剂的剂量单位制剂来施用。非肠道包括皮下注射、静脉内、肌内、胸骨内注射或输注技术。
本发明化合物可以具有一个或多个不对称碳原子并且可以以形成外消旋或非外消旋化合物的混合物的旋光异构体存在。本发明化合物作为单独异构体或者作为立体化学异构体形式应用。非对映异构体(即不重叠镜像的立体化学异构体)可以通过常规方法例如色谱法、蒸馏、结晶或升华来分离。旋光异构体可以根据常规方法拆分外消旋混合物来获得。
本文所用的术语“产生抗生素的微生物””和“抗生素化合物的生产者”指的是携带产生本发明的抗生素化合物和/或其衍生物所需的遗传信息的微生物，不论生物是否天然产生化合物。该术语等同于在生物中发现产生抗生素化合物的遗传信息(当其存在于其自然环境中)的生物，并且等同于遗传信息是通过重组技术引入的生物。
本文关注的特别的生物包括但不限于以下生物：放射菌链孢囊菌(Streptosporangineae)亚目(包括拟诺卡氏菌科(Nocardiopsaceae)、链孢囊菌科(Streptosporangiaceae)和高温单孢菌科(Thermomonosporaceae))，其中优选的属包括顶果孢菌属(Acrocarpospora)、马杜拉放线菌属(Actinomadura)、草状孢菌属(Herbidospora)、小双孢菌属(Microbispora)、小四孢菌属(Microtetraspora)、诺卡土壤菌属(Nocardiopsis)、野野村氏菌属(Nonomuraea)((Nonomuria sic，由Chiba等人(1999)改为野野村氏菌属)重新分类的属，由Zhenshui Zhang，Yue Wang和Jisheng Ruan在International Journal of Systematic Bacteriology(1998)，48，411-422)中报道)、浮游双孢菌属(Planobispora)、浮游单孢菌属(Planomonospora)、游动多孢菌属(Planopolyspora)、游动四孢菌属(Planotetraspora)或链孢囊菌属(Streptosporangium)。该术语旨在包括所有包含产生抗生素化合物所需的遗传信息的生物。抗生素化合物的优选生产者包括野野村氏菌属微生物菌株Bp3714-39，其保藏于2006-11-30，保藏号为DSM 18831。
术语“可药用载体”指的是用于施用治疗剂的载体。此类载体包括但不限于盐水、缓冲盐水、右旋糖、水、甘油、乙醇以及它们的组合。术语特别排除细胞培养基。对于口服施用的药物，可药用载体包括但不限于可药用赋形剂，例如惰性稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂。适合的惰性稀释剂包括碳酸钠和碳酸钙、磷酸钠和磷酸钙以及乳糖，而玉米淀粉和海藻酸是适合的崩解剂。粘合剂可以包括淀粉和明胶，而润滑剂(如果存在)通常是硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。如果需要，片剂可以用物质例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯包衣以延缓胃肠道中的吸收。
术语“可药用盐”指的是酸加成盐和碱加成盐。盐的性质不是决定性的，条件是其是可药用的。示例性的酸加成盐包括但不限于盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、草酸、苹果酸、谷氨酸、丙酸、羟基乙酸、葡糖酸、马来酸、双羟萘酸(巴莫酸)、甲磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、泛酸、苯磺酸、甲苯磺酸、对氨基苯磺酸、甲磺酸、环己基氨基磺酸、硬脂酸、海藻酸、β-羟基丁酸、丙二酸、粘酸、半乳糖醛酸等。适合的可药用碱加成盐包括但不限于由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制备的金属盐，或者由N，N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、赖氨酸、普鲁卡因等制备的有机盐。可药用盐的另外的实例列举在Journal of PharmaceuticalSciences(1977)66：2中。所有的这些盐可以通过常规方法由抗生素化合物来制备，通过将化合物用适合的酸或碱处理。
II抗生素化合物
在某些方面，本发明化合物的特征在于作为EF-Tu调节剂，所述的EF-Tu包括原核EF-Tu，并且特别包括细菌EF-Tu。在优选的实施方案中，本发明化合物是EF-Tu抑制剂。
EF-Tu是细菌中最丰富的蛋白质之一，以及是最高度保守的蛋白质之一，并且在许多物种中，基因是双倍的，具有相同的功能。细菌蛋白合成需要EF-Tu伴侣蛋白。当结合到GTP时，EF-Tu可以与大多数氨酰化的tRNA形成复合体，将tRNA荷载在核糖体上。因此，细菌感染与EF-Tu的活性有关。无需结合理论，相信在细菌生命周期中破坏EF-Tu合成或活性可以阻止或抑制细菌功能和/或增殖。本发明化合物特别用于干扰革兰氏阳性和/或革兰氏阴性细菌的转录或蛋白质翻译。
本文所用的术语“EF-Tu相关状态”或“EF-Tu相关障碍”包括与EF-Tu活性相关的障碍和状态(例如疾病状态)。EF-Tu相关障碍的非限制性实例是个体的细菌感染。
本发明包括治疗上述的细菌感染以及EF-Tu相关障碍，但是，本发明不旨在限制于这种方法，通过这种方法，化合物实现其预期的治疗疾病的功能。本发明包括以任何方法治疗本文描述的疾病，所述的方法允许治疗发生，例如细菌感染。
在某些方面，本发明提供了本发明的任何化合物的药物组合物。在相关的方面，本发明提供了本发明的任何化合物和任何这些化合物的可药用载体或赋形剂的药物组合物。在某些方面，本发明包括作为新化学实体的化合物。
一方面，本发明包括包装的细菌感染治疗。该包装的治疗包括本发明化合物，其与应用有效量的本发明化合物用于预期用途的说明书一起包装。
本发明化合物适合作为药物组合物中的活性剂，所述的药物组合物特别用于治疗细菌感染是有效的。多种实施方案中的药物组合物具有药用有效量的本发明的活性剂和其它可药用赋形剂、载体、填充剂、稀释剂等。本文所用的短语“药用有效量”表示为了获得治疗结果(特别是抗细菌感染作用，例如抑制细菌增殖或任何其它细菌感染)而施用于宿主或细胞、组织、或宿主器官所需的量。
在其它方面，本发明提供了抑制EF-Tu蛋白活性的方法。该方法包括将细胞与本发明的任何化合物接触。在相关的方面，该方法进一步提供了化合物是以有效地选择性抑制EF-Tu蛋白活性的量存在的。
在其它方面，本发明提供了本发明的任何化合物在制备用于治疗个体的细菌感染的药物中的用途。
在其它方面，本发明提供了制备药物的方法，该方法包括配制用于治疗个体的本发明的任何化合物。
术语“治疗”包括消除或缓解至少一种与所治疗的状态、障碍或疾病相关的或由其引起的症状。在某些方面，治疗包括诱导细菌感染、随后活化本发明化合物，其反过来消除或缓解至少一种与所治疗的细菌感染相关的或由其引起的症状。例如，治疗可以是消除一种或多种障碍的症状或完全根除障碍。
术语“个体”旨在包括生物，例如原核生物和真核生物，其能够遭受细菌感染或受到细菌感染的折磨。个体的实例包括哺乳动物，例如人、狗、母牛、马、猪、绵羊、山羊、猫、小鼠、兔子、大鼠和转基因非人类动物。在某些实施方案中，个体是人，例如正遭受细菌感染、处于遭受细菌感染风险或可能遭受细菌感染的人，用于本文描述的疾病或病症。在另一个实施方案中，个体是细胞。
措辞“EF-Tu调节化合物”、“EF-Tu调节剂”或“EF-Tu抑制剂”指的是调节(例如抑制或另外改变)EF-Tu活性的化合物。EF-Tu调节化合物的实例包括式I至XXII化合物(包括其可药用盐以及其对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映异构体或外消旋体)。
另外，本发明的方法包括给个体施用有效量的本发明的EF-Tu调节化合物，例如式I-XXII的EF-Tu调节化合物(包括其可药用盐以及其对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映异构体或外消旋体)。
本发明的EF-Tu调节化合物及其可药用盐可以配制成口服、静脉内、肌内、皮下、局部或非肠道施用，用于治疗或预防性治疗疾病、特别是本文描述的细菌感染和障碍。对于口服或非肠道施用，可以将本发明化合物与常规的药用载体和赋形剂混合，并且以片剂、胶囊剂、酏剂、混悬剂、糖浆剂、糯米纸囊剂等形式应用。包含本发明化合物的组合物将包含约0.1％至约99.9％、约1％至约98％、约5％至约95％、约10％至约80％或约15％至约60％重量的活性化合物。
本文公开的药物制剂是根据标准方法制备的，并且是以选择用于降低、预防或消除细菌感染的剂量来施用的。(参见例如Remington’sPharmaceutical Sciences(雷明顿药物学)，Mack Publishing Company，Easton，Pa.以及Goodman  和Gilman，Pharmaceutical Basis ofTherapeutics(治疗的药物基础)，Pergamon Press，New York，N.Y.，将其内容并入本文作为参考，用于为人治疗而施用多种抗微生物药物的方法的通用描述)。本发明的组合物可以应用控释(例如胶囊剂)或缓释传递系统(例如生物降解基质)来传递。在美国专利No.4,452,775(属于(issued to)Kent)、美国专利No.5,239,660(属于Leonard)、美国专利No.3,854,480(属于Zaffaroni)中描述了用于药物传递的示例性的缓释传递系统，其适合于施用本发明的组合物(优选式I-XI)。
本发明的可药用组合物包含一种或多种本发明化合物以及一种或多种无毒、可药用载体和/或稀释剂和/或佐剂和/或赋形剂，本文统称为“载体”物质，并且如果需要，包含其它活性成分。组合物可以包含通用载体和赋形剂，例如玉米淀粉或明胶、乳糖、蔗糖、微晶纤维素、高岭土、甘露醇、磷酸二钙、氯化钠和海藻酸。组合物可以包含交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、淀粉羟乙酸钠和海藻酸。
可以包括的片剂粘合剂是阿拉伯胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、羟丙基甲基纤维素、蔗糖、淀粉和乙基纤维素。
可以应用的润滑剂包括硬脂酸镁或其它硬脂酸金属盐、硬脂酸、硅液体、滑石粉、石蜡、油类和胶态二氧化硅。
还可以应用矫味剂，例如薄荷油、冬青油、樱桃矫味剂等。还可以按需加入着色剂，以使得剂型在外观上更美观或有助于辨别包含本发明化合物的产品。
对于口服应用，固体制剂(例如片剂和胶囊剂)是特别有用的。还可以制备缓释或肠溶衣制剂。对于儿科和老年人应用，混悬剂、糖浆剂和咀嚼片是特别适合的。对于口服施用，药物组合物是例如片剂、胶囊剂、混悬剂剂或液体剂形式。药物组合物优选制成包含治疗有效量的活性成分的剂量单位形式。此类剂量单位的实例是片剂和胶囊剂。对于治疗目的，片剂和胶囊剂可以包含除活性成分之外的常规的载体，例如粘合剂，例如阿拉伯胶、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、山梨醇或黄蓍胶；填充剂，例如磷酸钙、甘氨酸、乳糖、玉米淀粉、山梨醇或蔗糖；润滑剂，例如硬脂酸镁、聚乙二醇、二氧化硅或滑石粉；崩解剂，例如马铃薯淀粉，矫味剂或着色剂，或可接受的湿润剂。口服液体制剂通常是水性或油性溶液剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂或酏剂形式，并且可以包含常规添加剂，例如助悬剂、乳化剂、非水剂、防腐剂、着色剂和矫味剂。用于液体制剂的添加剂的实例包括阿拉伯胶、杏仁油、乙醇、级分的椰子油、明胶、葡萄糖浆、甘油、氢化食用脂肪、卵磷脂、甲基纤维素、甲基或丙基对-羟基苯甲酸酯、丙二醇、山梨醇或山梨酸。
对于静脉内(iv)应用，可以将本发明化合物溶于或悬浮于任何常规应用的静脉内液体中并且通过输注施用。静脉内液体包括但不限于生理盐水或林格溶液。
非肠道施用的制剂可以是水性或非水性等渗无菌注射溶液剂或混悬剂形式。这些溶液剂或混悬剂可以是由具有一种或多种用于口服施用的制剂中提及的载体的无菌粉末或颗粒来制备的。可以将化合物溶于聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、苯甲醇、氯化钠和/或多种缓冲液中。
对于肌内制剂，可以将本发明化合物或适合的可溶的盐形成化合物的无菌制剂溶于并且施用于药用稀释剂、例如注射用水(WFI)、生理盐水或5％葡萄糖中。可以制备适合的不溶形式的化合物并且作为在水性基质或可药用油基质(例如长链脂肪酸的酯，例如油酸乙酯)中的混悬剂施用。
对于局部应用，本发明化合物还可以制成适合的形式，以应用于皮肤、或鼻和咽喉的粘膜，并且可以采用乳膏剂、软膏剂、液体喷雾剂或吸入剂、锭剂或涂咽剂形式。此类局部制剂进一步可以包括化学化合物，例如二甲亚砜(DMSO)，以有助于活性成分的表面渗透。
对于应用于眼或耳，本发明化合物可以是以配制在疏水或亲水基质中的液体或半液体形式存在，例如软膏剂、乳膏剂、洗剂、涂剂或散剂。
对于直肠施用，本发明化合物可以以与常规载体(例如可可脂、石蜡或其它甘油酯)混合的栓剂形式施用。
可选择的是，本发明化合物可以是粉末形式，用于在传递时在适合的可药用载体中重新组成。在另一个实施方案中，化合物的单位剂型可以是化合物或其盐在适合的稀释剂(在无菌、密封的安瓿中)中的溶液剂。
单位剂量中本发明化合物的量包括治疗有效量的至少一种本发明活性化合物，其可以取决于受试个体、施用的途径和频率而不同。受试个体指的是植物、细胞培养物或动物，例如绵羊或哺乳动物、包括人。
根据本发明的这个方面，将本文公开的新的组合物放置于可药用载体中，并且根据已知的药物传递方法施用于受试个体(包括人个体)。通常，用于体内传递本发明组合物的本发明方法利用了本领域公认的方案，用仅基本方法修饰来传递药物，用本发明化合物替代本领域公认方案中的药物。
同样地，应用所要求的组合物治疗培养的细胞(例如，消除或降低细胞培养物的细菌污染水平)的方法利用了本领域公认的方案，用抗菌剂和仅基本方法修饰来治疗细胞培养物，用本发明化合物替代本领域公认方案中所用的药物。
本发明化合物提供了治疗细菌感染的方法。本文所用的术语“单位剂量”指的是引起所需的治疗响应的治疗有效量的本发明化合物的量。本文所用的术语“治疗有效量”表示预防发作、缓解症状或终止细菌感染的进程的本发明化合物的量。术语“治疗”定义为给个体施用治疗有效量的至少一种本发明化合物，用于预防细菌感染的发生或者控制或消除细菌感染、炎症或癌前或癌症病症。术语“所需的治疗响应”指的是用本发明化合物治疗受试个体以便在受试个体中逆转、阻止或预防细菌或炎性病症或癌前或癌症病症。
本发明化合物可以以单独日剂量或每天多个剂量施用。治疗方案可能需要历经延长的时期、例如数天或二至四周施用。每个施用剂量的量或施用的总量将取决于这些因素：疾病病症的性质和严重程度、受试个体的年龄和一般健康、受试个体对化合物的耐受以及细菌感染或与细菌感染相关的障碍的类型。
本发明化合物还可以在患者或动物的饮食或饲料中施用。动物的饮食可以是普通的食品，其中可以加入化合物或者将其加入至预混合物中。
本发明化合物可以采用组合，与任何已知的临床上批准的抗生素、炎症或抗癌药一起或分开，用于治疗需要该治疗的受试个体。
另一方面，本发明涉及具有下式I所示的化学结构的抗生素化合物：
Figure A20078004662200311
本发明化合物的特征可以在于以下给出的任何一种或多种其物理化学和光谱性质，例如其质谱、UV、IR和NMR光谱数据。
本发明的示例性化合物(例如式I至XI)如下所示：
Figure A20078004662200321
Figure A20078004662200331
Figure A20078004662200341
Figure A20078004662200351
Figure A20078004662200361
Figure A20078004662200371
包括其可药用盐以及其对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映异构体、阻转异构体或外消旋体。在本文中本发明化合物还指的是“抗生素”和“EF-Tu抑制剂”。
本发明的其它示例性化合物(例如式XII至XXII)如下所示：
Figure A20078004662200372
Figure A20078004662200391
Figure A20078004662200401
包括其可药用盐以及其对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映异构体、阻转异构体或外消旋体。
如本文所讨论的，可以将本发明化合物配制成包含本发明化合物以及可药用载体的药物组合物。
III.通过发酵制备抗生素化合物的方法
一方面，化合物I-XI是通过培养野野村氏菌属新菌株(即野野村氏菌属物种菌株Bp3714-39)来获得的。菌株Bp3714-39保藏于2006年11月30日，在DSMZ。菌株的保藏是在国际承认用于专利程序的微生物保藏布达佩斯条约的条款下进行的。保藏的菌株将不能撤回并且在公布的专利上无限制或无条件地对公众开放。保藏的菌株仅为了便利本领域技术人员提供，而不承认该保藏是实现本发明所必须的，例如在35U.S.C.§112下所需的。
应当理解的是，本发明不限制于培养特别的菌株Bp3714-39。当然，本发明考虑培养其它能产生化合物I-XI的生物，例如Bp3714-39的突变体或变体，其可以通过已知的方法(例如X-射线照射、紫外线照射、用化学诱变剂处理、噬菌体暴露、抗生素筛选等)衍生自该生物。
本发明的抗生素化合物可以通过多种微生物生物合成。可以合成本发明化合物的微生物包括但不限于放线菌目细菌(Actinomycetales)，也称为放线菌(actinomycetes)。属于放线菌属成员的非限制性实例包括诺卡尔菌属(Nocardia)、地嗜皮菌属(Geodermatophilus)、游动放线菌属(Actinoplanes)、小单孢菌属(Micromonospora)、类诺卡氏菌属(Nocardioides)、糖丝菌属(Saccharothrix)、拟无枝酸菌属(Amycolatopsis)、库兹勒氏菌属(Kutzneria)、糖单孢菌属(Saccharomonospora)、糖多孢菌属(Saccharopolyspora)、海洋放线菌属(Salinospora)、北里孢菌属(Kitasatospora)、链霉菌属(Streptomyces)、小双孢菌属、链孢囊菌属和马杜拉放线菌属。放线菌的分类法是复杂的并且参考文献参见Goodfellow，Suprageneric Classificationof Actinomycetes(放线菌的总属分类)(1989)；Bergey’s Manual ofSystematic Bacteriology(Bergey细菌分类学手册)，第4卷(Williams和Wilkins，Baltimore，第23222339页)；以及Embley和Stackebrandt，“Themolecular phylogeny and systematics of the actinomycetes(放线菌的分子种类史和分类)，”Annu.Rev.Microbiol.(1994)48：257 289，将每篇文献的全部内容并入本文作为参考，对于可以合成本发明化合物的属。
结构式I至XI的化合物是在可控的条件下通过接种真细菌属野野村氏菌属物种培养物而通过适合的培养基的需氧发酵来制备的。适合的培养基优选是水性的并且包含可同化的碳、氮来源和无机盐的来源。
适合的培养基包括但不限于以下实施例1和2中提供的生长培养基。发酵是在温度范围为约10℃至约40℃下进行约2至约8天；但是对于最佳结果，优选是在约30℃下进行发酵。发酵过程中营养培养基的pH可以是约6.0至约9.0。
可以将接种产生抗生素化合物的微生物的培养基在需氧条件下应用例如旋转摇床或搅拌的发酵罐进行培养。充气可以在培养过程中向接种的培养基中注入空气、氧气或适合的气体混合物而获得。一旦累积了足够量的抗生素化合物，可以将它们浓缩并且以常规和通用的方法从培养物中分离出来，所述的方法例如提取和色谱方法、沉淀或结晶和/或本文公开的方法。作为提取的实例，可以将培养物混合并且与适合的有机溶剂(例如正丁醇、乙酸乙酯、环己烷、正己烷、甲苯、乙酸正丁酯或4-甲基-2-戊酮)搅拌，可以将有机层中的抗生素化合物在减压下通过除去溶剂而回收。可以将产生的残留物任选用例如水、乙醇、甲醇或它们的混合物重新构成，并且用适合的有机溶剂(例如己烷、四氯化碳、二氯甲烷(methylene chloride)、二氯甲烷(dichloromethane)或它们的混合物)重新萃取。除去溶剂后，可以将化合物例如通过色谱法进一步纯化。作为色谱法的实例，可以应用固定相例如硅胶或氧化铝，以及有机洗脱溶剂或其混合物，包括醚类、酮类、酯类、卤代烃类或醇类，或者反相色谱法，其是在具有多种官能团的修饰的硅胶上进行的，并且在不同pH下用有机溶剂或其水性混合物(例如乙腈、甲醇或四氢呋喃)洗脱。另外的实例是分配色谱法，例如固-液或液-液方式。还可以应用尺寸排阻色谱法，例如应用Sephadex LH-20(Sigma-Aldrich)并且用不同溶剂(优选醇类)洗脱。
因为它在本领域是常规的，生产以及回收和纯化方法可以通过多种分析方法来监测，所述的分析方法包括生物分析、TLC、HPLC或它们的组合，并且应用不同的检测方法，对于TLC典型的是UV光、碘蒸气或喷雾显色试剂，对于HPLC典型的是UV光、质量敏感或光散射方法。例如，HPLC技术通过以下表示：应用具有官能化的硅胶的反相柱并且应用洗脱剂，其是极性水可混溶的溶剂和水在特别pH下的线性梯度混合物，并且应用不同波长的UV光和质量敏感检测器的检测方法。
可以将由微生物生物合成的抗生素化合物任选进行随机和/或定向的化学修饰，以形成化合物的衍生物或结构类似物。这些具有相似功能活性的衍生物或结构类似物在本发明的范围内。可以应用本领域已知的和本文描述的方法将抗生素化合物任选修饰。优选的合成的抗生素化合物包括选自式XII至XXII和如本文描述的那样制备的那些。
除非另外说明，在说明书和权利要求中所用的表示成分、性质例如分子量、反应条件、IC50等的数量的所有数值应当理解为在所有情况中用术语“约”来修饰。因此，除非相反地说明，本说明书和附加的权利要求中设定的数值参数是近似值。至少，并且不作为一种尝试来限制权利要求范围的等同原则的应用，每个数值参数至少应该依照重要附图的数值并且通过应用普通的舍入技术来解释。虽然设定本发明的宽范围的数值范围和参数是近似值，但是实施例、表和附图中设定的数值尽可能准确地报道。任何数值可以固有地包含由试验、试验测量、统计分析等中的变化引起的某些误差。
除外另外定义，本文所用的所有技术和科学术语与本发明所述技术领域的普通技术人员之一通常理解的具有相同含义。尽管在本发明的实践或试验中可以应用类似于或等同于本文描述的那些的方法和材料，但是以下描述了适合的方法和材料。将所有的出版物、专利申请书、专利和本文提及的其它参考文献的全部内容并入本文作为参考。在有冲突的情况中，本说明书(包括定义)将控制。另外，材料、方法和实施例仅是说明并且不旨在限制。
实施例1
化合物I的制备
培养基组合物
种子培养基
Figure A20078004662200451
Figure A20078004662200461
制备培养基A
Figure A20078004662200462
Figure A20078004662200471
示踪溶液
Figure A20078004662200472
将野野村氏菌属物种菌株Bp3714-39的冷冻的悬浮液(1.5mL)接种到包含500mL种子培养基的2升无挡板的摇瓶中。将烧瓶在30℃下、在200rpm和50mm振幅的旋转摇床上培养3天。第二种子阶段是通过将每个40mL的第一阶段种子接种到8个每个包含500mL种子培养基的2升无挡板的摇瓶中而进行的。将烧瓶在30℃下、在200rpm和50mm振幅的旋转摇床上培养2天。第三种子阶段是通过将每个4升的第二阶段种子接种到2个每个包含100升种子培养基的150升规模搅拌的发酵罐中而进行的。将150升规模发酵罐用以下参数操作3天：温度＝30℃、振摇＝80rpm、气流＝25slpm以及压力＝0.5巴。通过控制加入基于硅油的消泡剂来防止过量泡沫的形成。监测pH，但是不用控制。
将包含3500升制备培养基A的5500升规模搅拌的发酵罐用200升的第三种子阶段接种。5500升规模发酵罐的操作参数是：温度＝30℃、气流＝1050slpm以及压力＝0.5巴。将振摇控制在60rpm，并且44小时后升至80rpm。通过控制加入基于硅油的消泡剂来防止过量泡沫的形成。监测pH，但是不用控制。培养5天后将包含3500升培养基的发酵罐收集。
化合物I的分离
将3500L发酵液收集，并且在搅拌罐中通过加入3900L乙酸乙酯提取过夜。当发酵液的pH在收集时是中性(pH 7-8)时，在提取前无需调节pH。在提取过程中，将混合物通过最大剪切力和最佳混合的连续的反应器(Jahnke&Kunkel，Germany)达2小时。在连续的Westfalia分离器SA20(Westfalia Separator AG，Oelde，Germany)上将两相分离后，通过在减压下蒸发将乙酸乙酯相浓缩至体积为30升。在蒸发过程中，形成沉淀，将该沉淀通过过滤分离。沉淀的干重为197g。
将根据上述方法由培养基的提取液中获得的4g沉淀溶于20mL二噁烷/水95∶5中，并且过滤除去不溶成分。将滤液在减压下、在8g diatome 8(
Figure A20078004662200482
，International Sorbent Technology Ltd.，Hengoed Mid Glam，UK)的存在下浓缩。将获得的粉末应用于包含在二氯甲烷/甲醇/乙酸90∶10∶0.5中制备的180g硅胶的色谱柱(0.040-0.063mm，柱尺寸5×25cm)上。将柱用二氯己烷/甲醇/乙酸90∶10∶0.5、以35mL/分钟的流速进行。收集30mL的级分，将其通过HPLC分析。在包含化合物I的集合的级分中加入20mL异丙醇，并且在减压下浓缩直至化合物从残留的异丙醇中沉淀。通过离心法将溶剂从沉淀物中分离后，将残留物在减压下干燥，得到800mg半纯化的化合物I。
为了进一步纯化，将半纯化的物质溶于少量的二噁烷/水95∶5中，并且装入硅胶柱中，将其在第一色谱步骤中描述的相同条件下制备和洗脱。集合的级分的处理与第一色谱步骤的处理是相同的。重复第二色谱步骤后，获得61mg化合物I。
化合物I的物理数据
IR(KBr片)：3380，3114，2972，2928，1664，1533，1516，1417，1312，1230，1174，1103，1063，1024，989，934，809，756，704，600cm-1。
FT-MS  (9.4T  APEX-III)：实测值：1339.21225；计算C59H50N14O12S6+H：1339.21296；实测值1361.19419，计算C59H50N14O12S6+Na；1361.19491。
1H NMR(600MHz)d6-DMSO δH：0.94(3H，d，J＝7.3Hz)，1.96(2H，m)，2.55(1H，m)，2.63(1H，m)，2.69(3H，s)，2.73(1H，m)，2.76(1H，m)，3.11(1H，m)，3.21(1H，m)，4.88(1H，m)，5.19(2H，m)，5.43(1H，m)，5.47(1H，m)，5.79(1H，s)，5.82(1H，s)，6.13(1H，s)，6.35(1H，宽峰)，6.47(1H，s)，6.64(2H，d，J＝8.1Hz)，6.81(1H，s)，6.95(2H，d，J＝8.1Hz)，7.04(2H，m)，7.23(3H，m)，7.32(1H，s)，7.47(1H，s)，7.72(1H，d，J＝8.1Hz)，8.10(1H，s)，8.16(1H，s)，8.33(1H，d，J＝8.1Hz)，8.47(1H，d，J＝8.1Hz)，8.49(1H，s)，8.63(1H，s)，8.68(1H，d，J＝5.9Hz)，8.99(1H，d，J＝7.3hz)，9.07(1H，d，宽峰)，9.25(1H，s，宽峰)，9.59(1H，s)，10.12(1H，s)；(羧酸的酸质子信号不可见)。
13C NMR(150MHz)d6-DMSO δC：12.03，CH3；12.55，CH3；37.98，CH2；38.31，CH2；40.16，CH；44.48，CH2；48.97，CH；52.96，CH；53.23，CH；55.55，CH；57.32，CH；71.63，CH；104.90，CH2；108.36，CH2(宽峰)；115.07，2xCH；116.26，CH；118.66，CH；123.03，CH；125.39，CH；126.28，2x CH；126.79，CH；127.03，Cq；127.31，CH；127.63，2x CH；128.42，Cq；128.75，CH；129.95，2x CH；134.72，Cq；135.20，Cq；140.07，Cq；140.17，Cq；140.96，CH；141.55，Cq；147.15，Cq；147.20，Cq；149.50，Cq；149.91，Cq；150.27，Cq；150.68，Cq；152.99，Cq；155.84，Cq；158.85，Cq；159.211，Cq；160.00，Cq；160.54，Cq；161.42，Cq；161.75，Cq；164.25，Cq；164.71，Cq；166.43，Cq；167.59，Cq；168.23，Cq；171.39，Cq；171.64，Cq；173.06，Cq。
实施例2化合物II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX的制备
培养基组合物
种子培养基和示踪溶液与实施例1中的相同。
制备培养基B
Figure A20078004662200491
将野野村氏菌属物种菌株Bp3714-39的冷冻的悬浮液(1.5mL)接种到包含50mL种子培养基的500mL无挡板的摇瓶中。将烧瓶在28℃下、在200rpm和50mm振幅的旋转摇床上培养5天。第二种子阶段是通过将每个5mL的第一阶段种子接种到8个每个包含500mL种子培养基的2升无挡板的摇瓶中而进行。将烧瓶在28℃下、在200rpm和50mm振幅的旋转摇床上培养3天。
将包含100升的制备培养基B的150升规模搅拌的发酵罐用4升的第二种子阶段接种。150升规模发酵罐的操作参数是：温度＝28℃、气流＝50slpm以及压力＝0.5巴。将振摇控制在80rpm。通过控制加入基于硅油的消泡剂来防止过量泡沫的形成。监测pH，但是不用控制。培养5天后，将包含100升培养基的发酵罐收集。收集前，通过加入300mL 4N H2SO4将发酵液的pH设定为pH 4.5。
化合物II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX的分离
将100L发酵液收集，并且通过加入200L乙酸乙酯在搅拌罐中提取，并且通过最大剪切力和最佳混合的连续的
Figure A20078004662200501
反应器(Jahnke&Kunkel，Germany)达1小时。在将两相分离后，将包含提取的代谢产物的有机相在减压下蒸发至干燥，产生98g干燥的提取物。为了脱脂，将提取物溶于1升MeOH/H2O 9/1中，并且用1升环己烷提取3次。将包含脂肪化合物的己烷相弃去，而将MeOH相在减压下蒸发，加入1升水。将水相用3升乙酸乙酯重新提取。分离后，将有机相蒸发至干燥，产生9.3g脱脂提取物。
将提取物溶于甲醇中，并且应用于包含在甲醇中制备的SephadexLH20的柱上。将柱用甲醇洗脱。将包含化合物的级分进一步用反相色谱法纯化，用水和乙腈或甲醇作为溶剂体系。在溶剂中加入0.01％三氟乙酸或0.1％正磷酸。将包含化合物的级分用相同体积的水稀释，吸附到OasisHLB柱(Waters Corporation，USA)上，并且用甲醇洗脱并且蒸发至干燥。
纯化获得12mg化合物II、1mg化合物III、4mg化合物IV、2mg化合物V、0.5mg化合物VI、2mg化合物VII、8mg化合物VIII和5mg化合物IX。
化合物II的物理数据
FT-MS(9.4T APEX-III)：实测值：1339.20912；计算C59H52N14O12S6-H：1339.21406。
1H NMR(600MHz)d6-DMSO δH：0.75(3H，d，J＝7.0Hz)，1.09(3H，d，J＝7.0Hz)，2.02(1H，m，宽峰)，2.07(1H，m)，2.64(1H，m)，2.68(3H，s)，2.76(1H，m)，3.18(1H，m)，3.82(1H，m)，4.81(1H，m)，4.5-5.0(1H，宽峰)，5.21(2H，m)，5.43(1H，m)，5.47(1H，m)，5.82(1H，s)，5.86(1H，s)，6.13(1H，s)，6.33(1H，宽峰)，6.48(1H，s)，6.65(2H，d，J＝8.4Hz)，6.82(1H，s)，6.97(2H，d，J＝8.4Hz)，7.08(2H，m)，7.24(3H，m)，7.33(1H，s)，7.52(1H，s)，7.74(1H，宽峰)，8.02(1H，s)，8.16(1H，s)，8.34(1H，d，J＝8.1Hz)，8.47(1H，d，J＝8.1Hz)，8.51(1H，s)，8.63(1H，s)，8.66(1H，d，J＝6.6Hz)，9.00(2H，m)，9.25(1H，宽峰)，9.59(1H，s)，10.11(1H，s)；(羧酸的酸质子信号不可见)。
化合物III的物理数据
FT-MS(9.4T APEX-III)：实测值：1379.20082；计算C59H52N14O13S6+Na：1379.20550。
1H NMR(600MHz)d6-DMSOδH：由于量低，没有完成归属。
化合物IV的物理数据
FT-MS(9.4T APEX-III)：实测值：1337.20422；计算C59H50N14O12S6-H：1337.19841。
1H NMR(600MHz)d6-DMSOδH：0.97(3H，d，J＝7.0Hz)，1.95(1H，m)，2.28(3H，s)，2.61(1H，m)，2.65(3H，s)，2.67(1H，m)，3.09(1H，m)，3.19(1H，m)，4.75(1H，m)，5.18(1H，m)，5.26(1H，m)，5.38(1H，m)，5.43(1H，m)，5.83(2H，s)，6.04(1H，s)，6.28(1H，d，J＝3.7Hz)，6.44(1H，s)，6.59(2H，d，J＝8.1Hz)，6.78(1H，s)，6.88(2H，d，J＝8.1Hz)，7.03(2H，m)，7.19(3H，m)，7.27(1H，s)，7.51(1H，s)，7.65(1H，d，J＝9.5Hz)，8.09(1H，s)，8.14(1H，s)，8.35(1H，d，J＝8.1Hz)，8.51(2H，s+d，J＝8.1Hz)，8.59(1H，d，J＝8.1Hz)，8.66(1H，s)，8.90(1H，d，J＝8.1Hz)，8.96(1H，d，J＝5.9Hz)，9.15(1H，s)，9.59(1H，s)，10.09(1H，s)，13.33(1H，宽峰)。
化合物V的物理数据
FT-MS(9.4T APEX-III)：实测值：1377.18771；计算C59H50N14O13S6+Na：1377.18983，实测值：1353.19568；计算C59H50N14O13S6-H：1353.19278。
1H NMR(600MHz)d6-DMSOδH：0.95(3H，d，J＝7.0Hz)，1.89(1H，宽峰)，2.59(1H，m)，2.66(3H，s)，2.68(1H，m)，3.10(1H，m)，3.33(1H，m)，4.33(1H，m)，4.38(1H，m)，4.74(1H，m)，5.17(1H，m)，5.27(1H，m)，5.36(1H，m)，5.40(1H，m)，5.44(1H，m)，5.83(1H，s)，5.84(1H，s)，6.04(1H，s)，6.32(1H，d，J＝3.5Hz)，6.45(1H，s)，6.57(2H，d，J＝8.2Hz)，6.80(1H，s)，6.86(2H，d，J＝8.2Hz)，7.01(2H，m)，7.20(3H，m)，7.28(1H，s)，7.50(1H，s)，7.60(1H，d，J＝8.8Hz)，8.15(1H，s)，8.16(1H，s)，8.36(1H，d，J＝8.1Hz)，8.53(2H，s+d，J＝8.1Hz)，8.61(1H，d，J＝6.0Hz)，8.68(1H，s)，8.91(1H，d，J＝7.8Hz)，8.98(1H，d，J＝5.9Hz)，9.16(1H，s)，9.63(1H，s)，10.11(1H，s)，13.38(1H，宽峰)。
化合物VI的物理数据
FT-MS(9.4T APEX-III)：实测值：1397.15629；计算C59H51ClN14O12S6+Na：1397.17159；实测值：1373.17348；计算C59H51N14O12S6-H：1373.17509。
1H NMR(600MHz)d6-DMSOδH：0.81(3H，d，J＝6.6Hz)，2.10(1H，宽峰)，2.25(1H，m)，2.66(3H，s)，2.70(1H，m)，2.74(1H，m)，3.16(1H，m)，3.65(1H，m)，3.77(1H，m)，3.80(1H，m)，4.81(1H，m)，5.23(1H，m)，5.39(1H，m)，5.41(1H，m)，5.45(1H，m)，5.48(1H，宽峰)，5.76(1H，s)，5.77(1H，s)，6.04(1H，s)，6.26(1H，s)，6.44(1H，s)，6.65(2H，d，J＝8.2Hz)，6.80(1H，s)，6.98(2H，d，J＝8.2Hz)，7.10(2H，m)，7.23(3H，m)，7.31(1H，s)，7.55(1H，s)，7.79(1H，d，J＝7.3Hz)，8.00(1H，s)，8.14(1H，s)，8.37(1H，d，J＝8.1Hz)，8.51(1H，d，J＝8.1Hz)，8.54(1H，s)，8.58(1H，d，J＝6.6Hz)，8.67(1H，s)，8.90(1H，宽峰)，9.00(1H，d，J＝7.3Hz)，9.2(1H，s，宽峰)，9.68(1H，s)，10.11(1H，s)；(羧酸的酸质子信号不可见)。
化合物VII的物理数据
FT-MS(9.4T APEX-III)：实测值：1323.21872；计算C59H52N14O11S6-H：1323.21915。
1H NMR(600MHz)d6-DMSOδH：0.85(3H，d，J＝6.7Hz)，0.92(3H，t，J＝7.3Hz)，1.32(1H，m)，1.63(1H，m)，1.93(2H，m)，2.59(1H，m)，2.66(3H，s)，2.70(1H，m)，3.14(1H，m)，4.83(1H，m)，4.88(1H，m)，5.16(1H，m)，5.40(1H，m)，5.44(1H，m)，5.95(1H，s)，6.31(1H，s)，6.32(1H，s)，6.42(1H，s)，6.53(1H，s)，6.60(2H，d，J＝8.1Hz)，6.81(1H，s)，6.91(2H，d，J＝8.1Hz)，7.02(2H，m)，7.21(3H，m)，7.27(1H，s)，7.49(1H，s)，7.63(1H，d，J＝7.0Hz)，8.09(1H，s)，8.14(1H，s)，8.38(1H，d，J＝8.1Hz)，8.53(2H，s+d，J＝8.1Hz)，8.64(1H，d，J＝5.7Hz)，8.68(1H，s)，8.90(1H，d，J＝7.6Hz)，8.94(1H，宽峰)，9.18(1H，s)，9.97(1H，宽峰)，10.14(1H，s)，(羧酸的酸质子信号不可见)。
化合物VIII的物理数据
FT-MS(9.4T APEX-III)：实测值：1307.21868；计算C59H52N14O10S6-H：1307.22432。
1H NMR(600MHz)d6-DMSOδH：0.88(3H，d，J＝6.7Hz)，0.93(3H，t，J＝7.3Hz)，1.32(1H，m)，1.62(1H，m)，1.99(1H，m)，2.11(1H，m)，2.64(3H，s)，2.76(1H，m)，2.79(1H，m)，3.22(2H，m)，3.38(1H，m)，4.90(1H，m)，4.94(1H，m)，5.29(1H，m)，5.54(1H，q，J＝6.7Hz)，5.84(1H，s)，5.85(1H，s)，6.04(1H，s)，6.45(1H，s)，6.66(2H，d，J＝8.2Hz)，6.83(1H，s)，7.07(2H，d，J＝8.2Hz)，7.10(2H，d，J＝7.2Hz)，7.19(1H，t，J＝7.0Hz)，7.24(2H，t，J＝7.0Hz)，7.32(1H，s)，7.54(1H，s)，7.89(1H，d，J＝9.6Hz)，8.12(1H，s)，8.21(1H，s)，8.37(1H，d，J＝8.1Hz)，8.53(2H，s+d，J＝8.1Hz)，8.68(1H，s)，8.84(1H，d，J＝7.2Hz)，8.86(1H，d，J＝8.1Hz)，8.93(1H，d，J＝5.8Hz)，9.21(1H，m)，9.62(1H，s)，10.11(1H，s)，13.37(1H，宽峰)。
化合物IX的物理数据
FT-MS(9.4T APEX-III)：实测值：1337.19576；计算C59H50N14O12S6-H：1337.19841。
1H NMR(600MHz)d6-DMSOδH：1.12(3H，d，J＝6.2Hz)，1.75(1H，m)，1.89(1H，m)，2.12(1H，m)，2.57(2H，m)，2.62(1H，m)，2.68(3H，s)，3.29(1H，m)，4.62(1H，d，J＝9.5Hz)，5.1(1H，m)，5.18(1H，m)，5.34(1H，d，J＝4.8Hz)，5.45(1H，m)，5.79(1H，d，J＝3.7Hz)，5.87(2H，s)，6.06(1H，s)，6.36(1H，宽峰)，6.44(1H，s)，6.55(1H，宽峰)，6.57(2H，d，J＝8.1Hz)，6.64(1H，s)，6.84(2H，d，J＝8.1Hz)，6.95(2H，m)，7.13(1H，s)，7.21(3H，m)，7.35(1H，s)，7.45(1H，d，J＝9.9Hz)，8.16(1H，s)，8.21(1H，s)，8.35(1H，d，J＝8.1Hz)，8.52(1H，d，J＝8.5Hz)，8.55(1H，s)，8.62(1H，d，J＝5.9Hz)，8.67(1H，s)，8.84(1H，d，J＝7.7Hz)，9.09(1H，s)，9.55(1H，s)，10.1(1H，s)，13.16(1H，宽峰)。
实施例III化合物X和XI的分离
发酵和提取条件与实施例1中描述的条件相同。
为了分离化合物X，将沉淀应用到反相柱上，该柱是用60％水和40％乙腈的混合物平衡的。为了洗脱化合物，应用开始于40％乙腈至60％乙腈的梯度。将包含化合物X的级分进一步在反相柱上纯化，应用均包含0.1％甲酸的水和乙腈作为洗脱剂。将包含化合物X的级分在减压下浓缩。
为了分离化合物XI，将沉淀应用到正相柱上，该柱是在二氯甲烷/甲醇/甲酸95∶5∶0.1中制备的。应用相同的溶剂体系将化合物洗脱。将包含XI的级分进一步用反相柱纯化，用均包含0.1％甲酸的水和乙腈作为溶剂。对于色谱法，应用开始于30％乙腈至60％乙腈的梯度。将包含化合物XI的级分在减压下浓缩。
化合物X的物理数据
FT-MS(9.4T APEX-III)：实测值：1363.20993；计算C59H52N14O12S6+Na：1363.21060。
1H NMR(600MHz)d6-DMSO δH：0.91(3H，d，J＝6.5Hz)，1.46(1H，m)，1.79(1H，m)，1.92(1H，m)，2.19(1H，m)，2.60(1H，m)，2.69(3H，s)，2.74(1H，m)，3.17(1H，m)，3.50(1H，m)，3.57(1H，m)，4.90(1H，m)，4.96(1H，m)，5.18(1H，m)，5.42(1H，m)，5.47(1H，m)，5.79(1H，s)，5.82(1H，s)，6.12(1H，s)，6.35(1H，宽峰)，6.47(1H，s)，6.63(2H，d，J＝8.2Hz)，6.79(1H，s)，6.94(2H，d，J＝8.2Hz)，7.03(2H，m)，7.23(3H，m)，7.30(1H，s)，7.46(1H，s)，7.66(1H，d，J＝8.8Hz)，8.11(1H，s)，8.16(1H，s)，8.35(1H，d，J＝8.1Hz)，8.48(1H，d，J＝8.1Hz)，8.50(1H，s)，8.64(1H，s)，8.68(1H，d，J＝5.2Hz)，8.95(1H，d，J＝6.6Hz)，9.00(1H，d，J＝5.9Hz)，9.11(1H，宽峰)，9.61(1H，s)，10.12(1H，s)；(一个羟基和羧酸的酸质子信号不可见)。
化合物XI的物理数据
FT-MS(9.4T APEX-III)：实测值：1379.19875；计算C59H52N14O13S6+Na：1379.20547；实测值：1355.21523；计算C59H52N14O13S6-H：1355.20898。
1H NMR(600MHz)d6-DMSOδH：0.67(3H，s，宽峰)，2.29(1H，m)，2.58(3H，s)，2.78(1H，m)，2.84(1H，m)，2.98(1H，m)，3.08(1H，m)，3.38(1H，m，宽峰)，3.52(1H，m，宽峰)，4.30(1H，宽峰)，4.74(1H，m)，4.90(1H，宽峰)，4.99(1H，m)，5.27(1H，m)，5.32(1H，m)，5.48(1H，m)，5.74(1H，s)，5.76(1H，s)，6.00(1H，s)，6.16(1H，s)，6.43(1H，s)，6.64(2H，d，J＝8.4Hz)，6.87(1H，s)，7.03(2H，d，J＝8.4Hz)，7.19(1H，m)，7.25(4H，m)，7.40(1H，s)，7.60(1H，宽峰)，8.11(2H，s+s，宽峰)，8.36(1H，d，J＝8.1Hz)，8.43(1H，d，J＝7.3Hz)，8.50(1H，d，J＝8.1Hz)，8.51(1H，m，宽峰)，8.52(1H，s)，8.66(1H，s)，8.89(1H，d，J＝8.0Hz)，9.20(1H，s)，9.69(1H，s)，10.08(1H，s)，(一个NH2基团和羧酸的酸质子信号不可见)。
实施例IV化合物XI至XXII的制备
Figure A20078004662200561
吡啶N-氧化物(式XII至XXII)可以通过反应A(以上)，用氧化剂处理游离碱(例如I)而制备。该氧化方法通常是本领域技术人员公认的。吡啶N-氧化物可以用于分离、纯化和进一步的化学合成的中间体。
实施例V生物学活性
应用用细菌粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、屎肠球菌(Enterococcusfaecium)和金黄色葡萄球菌进行CSLI标准MIC(最小抑菌浓度)试验，化合物I-XI显示最小抑菌浓度范围为0.0010μg/mL至64μg/mL。
将本文引用的所有专利、专利申请和公开的参考文献的全部内容并入本文作为参考。虽然本发明已经特别显示和描述了关于其优选实施方案，但是本领域技术人员将理解到其中可以进行多种形式和细节变化而不脱离附属权利要求所包括的本发明的范围。

Claims (19)

1.选自式I-XI的化合物
Figure A2007800466220002C1
Figure A2007800466220003C1
Figure A2007800466220004C1
Figure A2007800466220005C1
Figure A2007800466220006C1
Figure A2007800466220007C1
及其可药用盐。
2.选自式XII-XXII的化合物
Figure A2007800466220007C2
Figure A2007800466220008C1
Figure A2007800466220009C1
Figure A2007800466220011C1
Figure A2007800466220012C1
及其可药用盐。
3.制备化合物I-XI的方法，该方法包括在包含至少一种碳原子来源和至少一种氮原子来源的适合的培养基中培养野野村氏菌属物种Bp3714-39的菌株、其变体或突变体。
4.权利要求3的方法，其中所述的培养发生在需氧条件下。
5.权利要求3的方法，其中所述的碳或氮来源选自表1。
6.权利要求3的方法，其中所述的培养是在温度18℃至40℃下进行的。
7.权利要求3的方法，其中所述的培养是在温度28℃至32℃下进行的。
8.权利要求3的方法，其中所述的培养是在pH 6至9下进行的。
9.治疗细菌感染的方法，该方法包括给需要的个体施用治疗有效量的选自式I-XXII的化合物或其可药用盐。
10.治疗EF-Tu相关状态的方法，该方法包括给需要的个体施用治疗有效量的选自式I-XXII的化合物或其可药用盐。
11.治疗、抑制或改善个体细菌感染的方法，该方法包括给所述的个体施用治疗有效量的选自式I-XXII的化合物。
12.权利要求11的方法，其中所述的化合物抑制影响细菌生命周期的细菌靶标。
13.权利要求12的方法，其中细菌靶标是EF-Tu。
14.权利要求12的方法，其中化合物抑制细菌的蛋白质合成。
15.治疗细菌感染的方法，该方法包括给需要的个体施用治疗有效量的选自式I-XXII的化合物或其可药用盐，与治疗有效量的至少一种或多种治疗剂或其可药用盐组合。
16.在需要的个体中治疗痤疮的方法，该方法包括给个体施用可药用量的式I-XXII化合物。
17.在需要的个体中治疗细菌性心内膜炎或细菌性脓毒病的方法，该方法包括给所述的个体施用可药用量的式I-XXII化合物。
18.分离的微生物、野野村氏菌属物种Bp3714-39、菌株或其产生抗生素的突变体。
19.从菌株野野村氏菌属物种Bp3714-39的培养液中提取和分离化合物I的方法。
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