CN115737675A - 氧化型硒代硫酸钠的制备及其在治疗冠状病毒感染中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种新型硒化合物的制备方法和用途，确切地说是氧化型硒代硫酸钠的制备方法、氧化型硒代硫酸钠在制备治疗新型冠状病毒感染药物中的应用。本发明利用过氧化氢氧化新鲜制备的硒代硫酸钠，可生成氧化型硒代硫酸钠。氧化型硒代硫酸钠在亚微摩尔浓度对新型冠状病毒主蛋白酶(Mpro)具有抑制作用，抑制效果显著优于Ebselen(已知的Mpro强效抑制剂)。对于高浓度Mpro，经历4小时抑制，氧化型硒代硫酸钠抑制效果不亚于PF‑07321332(阳性药Paxlovid中Mpro抑制剂)。
Description
技术领域
本发明涉及新型硒化合物的制备方法和用途，确切地说是氧化型硒代硫酸钠的制备方法、氧化型硒代硫酸钠在制备治疗新型冠状病毒感染药物中的应用。
背景技术
新型冠状病毒(SARS-CoV-2)严重威胁着人类健康，FDA已授权紧急使用Paxlovid治疗新型冠状病毒感染。Paxlovid的活性成分是Nirmatrelvir(PF-07321332)，PF-07321332是新型冠状病毒主蛋白酶(Mpro)的抑制剂。Mpro在新型冠状病毒复制中起至关重要作用，是开发治疗药物的理想靶点。杨海涛等在顶尖期刊Nature以Structure of Mprofrom SARS-CoV-2and discovery of its inhibitors为题，说明含硒的Ebselen在上万种活性化合物中是最强的Mpro抑制剂。
硒是人体必需微量元素，具有抗病毒作用。本申请第一发明人与英国萨里大学杰出教授Margaret P Rayman(硒领域顶尖学者)等综述硒与病毒的研究积累，同时分析硒对新型冠状病毒的预防与治疗潜力，论文(Selenium and selenoproteins in viralinfection with potential relevance to COVID-19)发表在氧化还原生物学顶级期刊(Redox Biol)。本申请第一发明人还与Margaret P Rayman等揭示人发硒水平与新型冠状病毒感染的治愈率呈正相关，论文(Association between regional selenium statusand reported outcome of COVID-19cases in China)发表在营养学顶级期刊(Am J ClinNutr)，被美国营养协会列为高被引论文(https://academic.oup.com/asn/pages/highly_cited_2021)。
以上Ebselen与Mpro的关系以及硒与治愈率的关系提示硒化合物中可能蕴藏更强的Mpro抑制剂。
发明内容
本发明基于Ebselen是新型冠状病毒Mpro的强效抑制剂，试图寻找抑制Mpro活力强于Ebselen的硒化合物。
本发明基于PF-07321332为Paxlovid中新型冠状病毒Mpro抑制剂，试图寻找抑制Mpro活力相近于PF-07321332的硒化合物。
本发明制备出一种新型硒化合物，命名为氧化型硒代硫酸钠，它是通过过氧化氢氧化新鲜制备的硒代硫酸钠而获得。
本发明显示氧化型硒代硫酸钠抑制新型冠状病毒Mpro活力强于它的前体硒化合物，包括硒代硫酸钠、亚硒酸钠、纳米硒。
本发明显示氧化型硒代硫酸钠抑制新型冠状病毒Mpro活力强于Ebselen。
本发明还显示，对于高浓度新型冠状病毒Mpro，经历4小时抑制，氧化型硒代硫酸钠抑制效果不亚于PF-07321332。
这些发现说明新创制的氧化型硒代硫酸钠有望开发成为治疗新型冠状病毒感染的药物。
附图说明
图1为氧化型硒代硫酸钠与硒代硫酸钠的鉴别
图2为亚硒酸钠、硒代硫酸钠和氧化型硒代硫酸钠抑制新型冠状病毒Mpro的IC50
图3为纳米硒、硒代硫酸钠和氧化型硒代硫酸钠抑制新型冠状病毒Mpro的IC50
图4为Ebselen、PF-07321332和氧化型硒代硫酸钠抑制新型冠状病毒Mpro的IC50
具体实施方式
下面结合附图，通过实施例对本发明作进一步地描述。
实施例1：基于亚硒酸钠制备新鲜硒代硫酸钠、基于新鲜硒代硫酸钠制备氧化型硒代硫酸钠。
制备过程：将亚硒酸钠、谷胱甘肽与亚硫酸钠三者按一定比例混合制备成新鲜的硒代硫酸钠。硒代硫酸钠与过氧化氢按一定比例混合即可制成氧化型硒代硫酸钠。
以摩尔计，1份亚硒酸钠，3～5份谷胱甘肽，4～6份亚硫酸钠，3～6份过氧化氢。
如图1所示，新鲜制备的硒代硫酸钠无色，加入盐酸变为红色硒；氧化型硒代硫酸钠无色，加入盐酸不变为红色硒。
实施例2：实施例1中三种硒(亚硒酸钠、硒代硫酸钠、氧化型硒代硫酸钠)抑制新型冠状病毒Mpro活力比较。
使用FRET方法测定Mpro活力。亚硒酸钠、硒代硫酸钠和氧化型硒代硫酸钠分别与1μg新型冠状病毒Mpro于37℃孵育10分钟。IC50(半抑制浓度)是普遍使用的抑制酶活力指标，值愈低则化合物的抑制能力愈强。如图2所示，亚硒酸钠的IC50为11.99μM，硒代硫酸钠的IC50大于900μM，氧化型硒代硫酸钠的IC50为0.19μM。氧化型硒代硫酸钠抑制Mpro活力最强。
实施例3：基于纳米硒制备新鲜硒代硫酸钠、基于新鲜硒代硫酸钠制备氧化型硒代硫酸钠。
制备过程：将纳米硒与亚硫酸钠按一定比例混合，置于60℃水浴中，纳米硒的红色退去，生成硒代硫酸钠。在此新鲜制备的硒代硫酸钠中加入适量过氧化氢即可制备成氧化型硒代硫酸钠。
以摩尔计，1份纳米硒，2～6份亚硫酸钠，3～6份过氧化氢。
如图1所示，新鲜制备的硒代硫酸钠无色，加入盐酸变为红色硒；氧化型硒代硫酸钠无色，加入盐酸不变为红色硒。
实施例4：实施例3中三种硒(纳米硒、硒代硫酸钠、氧化型硒代硫酸钠)抑制新型冠状病毒Mpro活力比较。
使用FRET方法测定Mpro活力。纳米硒、硒代硫酸钠和氧化型硒代硫酸钠分别与1μg新型冠状病毒Mpro于37℃孵育10分钟。如图3所示，纳米硒的IC50为88.86μM，硒代硫酸钠的IC50大于900μM，氧化型硒代硫酸钠的IC50为0.21μM。氧化型硒代硫酸钠抑制Mpro活力最强。
实施例5：PF-07321332、Ebselen和氧化型硒代硫酸钠抑制新型冠状病毒Mpro活力比较。
使用FRET方法测定Mpro活力，发现新型冠状病毒Mpro活力在37℃下4小时内稳定。PF-07321332、Ebselen和氧化型硒代硫酸钠分别与10μg新型冠状病毒Mpro于37℃孵育4小时。如图4所示，Ebselen的IC50为5.19μM，PF-07321332的IC50为0.55μM，氧化型硒代硫酸钠的IC50为0.40μM。可认为在此条件下氧化型硒代硫酸钠抑制Mpro活力不亚于PF-07321332。
以上实施方法目的是为了举例，并不代表本发明实施仅限于举例所示内容。在实施例1中，改变还原剂形式，如使用Vc替换谷胱甘肽，也能实现氧化型硒代硫酸钠的制备。在实施例3中，改变元素硒形式，如使用灰黑色单质硒替换纳米硒，也能实现氧化型硒代硫酸钠的制备。在实施例1和3中，化合物之间的比例为优化的比例，并不代表不可更改。例如增加亚硫酸钠的比例，则过氧化氢的比例需相应增加。这些变化是本领域技术人员所公知的内容。
Claims (5)
1.一种新型冠状病毒(SARS-CoV-2)主蛋白酶抑制剂的制备方法及其在制备治疗新型冠状病毒感染药物中的应用，其特征在于使用过氧化氢氧化硒代硫酸钠，生成的氧化型硒代硫酸钠能够强效抑制新型冠状病毒主蛋白酶活力。
2.根据权利要求1，制备氧化型硒代硫酸钠时使用新鲜制备的硒代硫酸钠与过氧化氢反应。新鲜制备的硒代硫酸钠无色，加入盐酸变为红色零价元素硒。氧化型硒代硫酸钠无色，加入盐酸不变为红色零价元素硒。这些色泽特征可作为直观的鉴别依据。
3.根据权利要求2，新鲜的硒代硫酸钠可基于混合亚硒酸钠、谷胱甘肽和亚硫酸钠获得。还可基于零价元素硒(如纳米硒)与亚硫酸钠反应获得。
4.根据权利要求3，基于混合亚硒酸钠、谷胱甘肽和亚硫酸钠制备新鲜的硒代硫酸钠，在此基础上制备氧化型硒代硫酸钠，亚硒酸钠、谷胱甘肽、亚硫酸钠和过氧化氢优化的摩尔比为1/4/5/4。
5.根据权利要求3，基于混合纳米硒和亚硫酸钠制备新鲜的硒代硫酸钠，在此基础上制备氧化型硒代硫酸钠，纳米硒、亚硫酸钠和过氧化氢优化的摩尔比为1/4/4。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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