LEPTINA… CUANDO LOS CAMINOS SE CRUZAN.

Aún recuerdo el día que me “topé” por primera vez con la leptina… fue el año 1995, cuando llegó a mis manos una publicación en la que se mostraba la clonación del gen de la hormona. La leptina es el producto del gen de la obesidad (ob), está implicada en la regulación del balance energético y del apetito. Su descubrimiento condujo rápidamente al reconocimiento de esta hormona como clave para entender la regulación homeostática de la masa corporal. Se expresa de forma proporcional a la grasa corporal; es decir, a más tejido adiposo mayor en la concentración plasmática de la leptina. Suprime la ingesta de alimentos, promoviendo la pérdida de “peso”, que a su vez provoca un balance energético negativo el cual suprime la liberación de leptina, lo que permite la ganancia de “peso”. Así, la leptina se transformaba en una promisoria herramienta para tratar los crecientes problemas de obesidad. Sin embargo, las grandes esperanzas iniciales que tendría su uso no se cumplieron, dada la paradójica observación de que la obesidad ya está asociada con altos niveles de la hormona, que puede causar resistencia a la leptina, mientras que la falta de leptina también resulta en obesidad severa. No obstan­te, su relevancia ha crecido significativamente en los últimos años, demostrándose sus efectos pleoitrópicos no conocidos con anterioridad, que repercuten en diferentes aspectos del desarrollo de las personas, que son de enorme importancia para el organismo. Hoy sabemos que la leptina participa en la repro­ducción, la respuesta inmune, el metabolismo óseo y en el desarrollo cerebral afectando la neurogénesis, la memoria y el aprendizaje. 

Leptina y cerebro

La leptina liberada por el tejido adiposo actúa sobre el hipotálamo, regulando la homeostasis energética. La leptina también estimula la expresión del receptor de leptina expresando el factor esteroidogénico 1 (SF-1) y el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) en el núcleo ventromedial del hipotálamo. También induce rápidas modificaciones en la conectividad sináptica de poblaciones neuronales relacionadas con el control metabólico. Es posible que parte de estos cambios en la conectividad sináptica afecten a modificaciones rápidas en la morfología de los astrocitos (células gliales que expresan receptores de leptina). Adicionalmente, Sin embargo, evidencia reciente sugiere que la leptina también se puede producir localmente - dentro del SNC.

Por otro lado, la leptina desempeña un importante papel mediador en la regulación neuroendocrina y puede transmitir las señales del estado nutricional a partes del cerebro que están relacionadas con la reproducción. De esta manera, muchos estudios han demostrado que la leptina puede desempeñar un papel importante en el control de la función reproductiva, pudiendo actuar en todos los niveles del eje hipotálamo-hipófisis(pituitaria)-gonadal, siendo crítica durante el inicio de la pubertad. 

Formación hipocampal

La formación hipocampal y, en particular el hipocampo, es una región cerebral crítica para la formación de recuerdos episódicos y conservado filogenéticamente en los animales. El daño en el hipocampo resulta en la pérdida casi completa en la capacidad de formar nuevos recuerdos, aunque los recuerdos adquiridos previamente permanecen intactos. Es así como la extirpación bilateral del lóbulo temporal medial en humanos, que contiene una parte importante del hipocampo, produce una profunda amnesia anterógrada y una amnesia retrógrada graduada temporalmente para recuerdos adquiridos previamente. Los mecanismos neuronales que subyacen en la forma en que el hipocampo contribuye a la adquisición y consolidación de recuerdos episódicos, particularmente los componentes espaciales, temporales y asociativos de la memoria episódica, se han estudiado rigurosamente en roedores. En el condicionamiento contextual del miedo, un modelo conductual de aprendizaje asociativo y memoria, los roedores aprenden a asociar un contexto específico con un estímulo aversivo. El hipocampo es necesario para recuperar la memoria reciente, el almacenamiento, en cambio la recuperación de la memoria remota se produce principalmente dentro de una amplia red distribuida corticalmente.

Ejercicio moderado e hipocampo.

No hay dudas que el ejercicio mejora la salud física y mental. Al respecto recientes estudios han examinado el efecto del ejercicio sobre el volumen del hipocampo y en general los resultados han mostrados que el volumen de hipocampo manifiesta aumentos significativos en aquellas personas que realizan ejercicios moderados de forma periódica. Además, se ha observado que en los adultos mayores la reducción del volumen hipocampal, producido con la edad, se ve disminuida con el ejercicio moderado. Estos hallazgos refuerzan la idea existente de que el ejercicio tiene un efecto beneficioso sobre la salud mental y puede prevenir la disminución del volumen hipocampal relacionada con la edad. También se ha demostrado que el ejercicio tiene un efecto prometedor sobre la medida específica del vigor, que puede ser una medida experimental útil de los efectos positivos del ejercicio sobre el bienestar en personas sanas.

Adicionalmente, el ejercicio regular acompañado del consumo de suplementos dietéticos antioxidantes naturales tiene el potencial de mejorar la función cognitiva y atenuar el deterioro cognitivo propio de la edad y, en algunos casos, se mejoran mutuamente. En este sentido, los resultados actuales revelan que el ejercicio moderado (EM) y el consumo de antioxidantes (AX) naturales tienen efectos beneficiosos sobre la neurogénesis del hipocampo y la función de la memoria. Es así como EM combinado con AX potencia la plasticidad del hipocampo y la cognición, lo que está mediado por la leptina en el hipocampo. Juntos, también aumentan los niveles de leptina del hipocampo y mejoraron la memoria espacial. Además, en ratones con deficiencia del gen de leptina (ob/ob), la infusión crónica de leptina en los ventrículos laterales del cerebro restableció la sinergia entre EM y AX. 

Las observaciones sugieren que la leptina media los efectos del EM sobre las funciones neuronales que subyacen en la memoria, la que se ve reforzada por antioxidantes naturales. Además, los resultados confirman que la leptina afecta al aprendizaje y la memoria a través de la modulación de la potenciación y depresión a largo plazo en el hipocampo, posiblemente debido a sus efectos sobre la plasticidad sináptica en esta área cerebral. Parte de los efectos de la leptina sobre la memoria, en particular sobre la memoria a largo plazo y en situaciones de enfermedad, podría estar mediado a través de la inducción de la proliferación de neuronas (la leptina aumenta la neurogénesis en el giro dentado (DG) de la formación hipocampal) y la neuroprotección.

EM: plasticidad y mejora cognitiva

Como se ha indicado, el hipocampo desempeña papeles críticos en la consolidación de la información de la memoria a corto y largo plazo, así como en la navegación espacial, que se define como función cognitiva. Se ha demostrado que una serie de intervenciones actúan como potenciadores cognitivos, como el ejercicio físico, las mejoras ambientales de vida, incluida la estimulación mental, la estimulación social, la lectura placentera (leer el libro favorito), participar en actividades grupales amenas o realizar ejercicios cognitivos específicos, estímulos visuales y auditivos percibidos como agradables (el entorno es fundamental). Respecto del EM en la mejora de la función cognitiva se han atribuido a los cambios plásticos del hipocampo, incluida la neurogénesis, la sinaptogénesis y la angiogénesis. Algunos de los mecanismos celulares, como el aumento de la expresión de factores de crecimiento, la vía de señal, probablemente subyacen a cada uno de estos cambios. 

Leptina y aprendizaje 

El aprendizaje y, por ende la memoria, estaría regulada por la leptina a través de la modulación de la potenciación y depresión a largo plazo en la formación hipocampal. En parte sus efectos podrían estar mediados a través de la inducción de la neurogésis y la neuroprotección. Se ha informado que la leptina mejora el aprendizaje especial y la memoria. Se ha sugerido que esta hormona mejora la memoria en situaciones patológicas, como la enfermedad de Alzheimer, dado que en modelos animales, el tratamiento con  leptina muestra una disminución en los depósitos amiloides y en los niveles de tau fosforilado que se asocia con mejoras conductuales. Sin embargo, queda por demostrase si menos algunos de sus efectos son debido a acciones de la leptina sobre la motivación en la ingesta y mejoría general. 

A modo de conclusión 

El tejido adiposo tiene una funcion endocrina que está en constante diálogo con el cerebro. En este contexto, la leptina se transforma en un participante relevante en esta comunicación, teniendo una función clave en el desarrollo del cerebro. Es más, la participación de la leptina en la memoria, aprendizaje y conducta es hoy incuestionable, estando relacionada con las vías de recompensa a través de la modulación de las neuronas dopaminérgicas. 

Aun queda mucho camino por recorrer, pero ya es un hecho que el descubrimiento de la leptina ha generado el nacimiento de un nuevo sistema de comunicación neuroendocrina con amplias repercusiones tanto en la neuroplasticidad como en la neuroprotección.