La Genética de Poblaciones Humanas analiza las consecuencias de las leyes de la herencia mendeliana sobre la composición genética de las poblaciones humanas. Estudia, por tanto, el efecto de la mutación, selección, migración y deriva sobre las frecuencias génicas y cómo cambian de generación en generación. Una población es un grupo de individuos que se reproducen entre si de forma aleatoria y que pueden presentar diferencias en las frecuencias génicas respecto a grupos humanos vecinos. Son comunidades aisladas entre si desde el punto de vista reproductor, pero puede existir flujo génico entre ellas. Los límites de una población pueden ser diversos: geográficos (continentes, regiones, comarcas, etc.), políticos (estado, nación), culturales (lengua, cultura, religión), etc. La definición de población dependerá del estudio a realizar, teniendo en cuenta factores biológicos, genéticos, sociales o culturales. La unidad evolutiva es la población. El genotipo de un individuo no cambia a lo largo de su vida, pero la constitución genética de una población puede cambiar de generación en generación. La selección natural actúa sobre el individuo.

Las poblaciones reproductoras humanas son exógamas: los matrimonios se realizan con miembros de otras familias. Hay diferencias en la regulación de la exogamia familiar en diferentes grupos humanos, pero los matrimonios suelen ser endógamos respecto al grupo poblacional (población mendeliana). La población reproductora (breeding population) esta formada por individuos que se reproducen preferentemente con miembros de su propio  grupo. Estas fronteras definen unidades reproductoras de individuos, importantes en el estudio de los mecanismos que intervienen en la evolución de las oblaciones humanas. Las fronteras entre las poblaciones humanas pueden dividirse en naturales y sociales. Ambas limitan la transmisión de genes entre ellas

• Fronteras naturales: ambiente físico, cordilleras, océanos, selvas tropicales, islas (accidentes geográficos).
• Fronteras sociales: no son impenetrables, fronteras religiosas, ej. los Amish (Pennsylvania y Ohio), fronteras raciales (blancos y negros); varían geográficamente y por épocas.

La variabilidad (tanto morfológica como genética) posibilita la evolución de las poblaciones ya que es sobre ella que actúa la selección natural. Tres causas principales:

1. Mixovariación, consecuencia de la mezcla o reproducción de individuos con genotipos distintos
2. Paravariación, debida a la acción selectiva del medio ambiente
3. Idiovariación, originada por las mutaciones (génicas o cromosómicas), que generalmente son patológicas e incluso deletéreas.

La variabilidad genética se refleja en el fenotipo de los individuos y puede verse afectada
por el ambiente. La variabilidad fisiológica es ambiental (aclimatación), no es hereditaria aunque tiene base genética.

Frecuencias génicas y genotípicas

• Genotipo: conjunto de genes que recibimos de nuestros progenitores (genoma paterno y materno).
• Fenotipo: definido por la apariencia morfológica, que está influida por la fisiología, el comportamiento, etc. El fenotipo es la expresión visible del genotipo, corregido y aumentado por el ambiente.
• Frecuencia genotípica: proporción de individuos portadores de una combinación
  alélica determinada.
• Frecuencia fenotípica: si cada genotipo poblacional se corresponde con un fenotipo
  observable, las frecuencias genotípica y fenotípica serán idénticas.
• Frecuencia alélica: proporción en que se observa cada alelo respecto al total, para k alelos existen k(k+1)/2 genotipos posibles.

Medición de la variabilidad genética

Frecuencia de loci polimórficos en una población: se calcula en base a una muestra y se contabiliza el número de loci del total analizado que son polimórficos (su alelo más común tiene una frecuencia no superior a 0.95). Un locus poco polimórfico vale lo
mismo que otro muy polimórfico.

Proporción de loci heterocigotos en un individuo tipo de la población: Heterozigosidad (H), frecuencia media de individuos heterozigotos de una población. Mide la probabilidad de que dos alelos tomados al azar de un pool génico sean diferentes. H = Σ(h/n)/k (siendo h el número total de heterozigotos, k el número total de loci y n el número de individuos).

Ley de Hardy-Weinberg

Los individuos de una población no descienden de la totalidad de individuos de la generación anterior, sino tan solo de una parte de ellos. Sólo una parte se reproduce. El material genético de una población no se transfiere íntegramente a la siguiente. La pérdida de material hereditario puede ser: 1) aleatoria: afecta de forma masiva a los gametos (+ del 99% de los gametos producidos por las 400-500 ovulaciones de una vida se pierden), pero ello no altera las frecuencias alélicas; 2) selectiva: la selección natural modifica las frecuencias génicas aumentando la adaptación de las poblaciones al medio. Si los cruzamientos entre individuos de una población se realizan al azar y la fertilidad es la misma para todas las clases de cruzamientos, diremos que la población presenta  panmixia. Bajo la premisa de panmixia y si el tamaño poblacional es suficientemente grande, las frecuencias alélicas se transmiten sin cambios de generación en generación. Bajo estas premisas, los cruzamientos de la generación parental P1 darán lugar a una generación filial F1 cuya composición génica se puede calcular mediante la ley de equilibrio Hardy-Weinberg (Hardy matemático inglés, Weinberg médico alemán; 1908).

Para un locus de dos alelos, las frecuencias genotípicas del equilibrio sean: f(AA) = p², f(Aa) = 2pq y f(aa) = q², siendo p²+2pq+q² = 1. Este equilibrio H-W se cumple bajo cinco premisas necesarias: 1) Cruzamientos aleatorios (independientes del genotipo y fenotipo de los individuos afectados, lo cual es cierto para algunos caracteres humanos como los grupos sanguíneos ABO o los tipos del sistema HLA); 2) Ausencia de migración (en general no se cumple en las poblaciones humanas); 3) Ausencia de selección de fenotipos (muchos caracteres con base genética en humanos están sujetos a selección); 4) Tamaño poblacional grande, suficiente para minimizar el efecto de la deriva; 5) Ausencia de mutación en la variación de las frecuencias alélicas.

En una población grande, con cruzamientos aleatorios, las frecuencias génicas y genotípicas se mantienen constantes de generación en generación, en ausencia de migración, mutación y selección; de forma que las frecuencias genotípicas están determinadas tan solo por las frecuencias génicas.

1. La frecuencia genotípica de una generación de descendientes se calcula a partir
   de las frecuencias génicas de los padres mediante el desarrollo del binomial (a + b)²
2. Las frecuencias alélicas no cambian de una generación a la siguiente.
3. Si hay mezcla de poblaciones el equilibrio en las frecuencias alélicas se alcanza en sólo una generación.
4. El desarrollo binomial determina el porcentaje de los tipos posibles de apareamiento
   para cualquier locus.
5. La comprobación de la existencia de equilibrio H-W se utiliza el test de χ² (Haldane, 1954, J Genet 52, 631-635), Weir (1990, Genetic data analysis, Sinauer Publ. Sunderland, MA) y Guo & Thompson (1992, Biometrics 48, 361-372).

El equilibrio Hardy-Weinberg puede alterarse. Si las frecuencias génicas observadas difieren de las teóricas del equilibrio (como es el caso del desequilibrio de ligamiento para el sistema HLA) es posible que se haya producido una mezcla genética reciente entre poblaciones. Otras causas pueden también alterar el equilibrio, como la fusión/disolución incompleta de poblaciones anteriormente aisladas o el apareamiento selectivo.

Si las frecuencias genotípicas no se mantienen constantes de generación en generación, pueden presentarse dos situaciones distintas:

1. Si no hay cambios en las frecuencias génicas: las variaciones en las frecuencias
   genotípicas se deben a un reparto diferencial de los genes en genotipos por distribución no al azar, cruzamientos selectivos o consanguíneos.
2. Si hay cambios en las frecuencias génicas: las variaciones se deben a factores evolutivos direccionales (p y q cambian en un sentido determinado), ya sea por mutación, selección o migración, o a factores no direccionales (el sentido del cambio puede variar en cada generación por azar a causa de la deriva.

Cruzamientos selectivos

Las poblaciones humanas muestran desviaciones del cruzamiento al azar (non random mating). Los cruzamientos selectivos son aquellos en que se casan individuos que tienen similitudes genéticas. Estas desviaciones del patrón de cruzamientos al azar no producen
cambios en las frecuencias alélicas (tan solo aumentan la homozigosis), pero sí pueden influir en las frecuencias alélicas si interaccionan con fuerzas evolutivas.

Consanguinidad

La consanguinidad consiste en el establecimiento de matrimonios reproductyivos con parientes biológicos próximos. No es un factor evolutiva ya que no causa cambios en las frecuencias alélicas. Favorece la homozigosis en la descendencia.

Coeficiente de consanguinidad: proporción de loci homocigóticos a causa del ancestro común.

En las poblaciones humanas, para un gran número de caracteres, los cruzamientos no suelen ser aleatorios (random mating) sino que tienden a ser discretos (assortative mating) de forma que fenotipos parecidos tienden a asociarse. Además, también tienden a producirse asociaciones entre personas emparentadas (consanguinidad). La consanguinidad más marcada se produce en cruzamientos progenitor/descendiente o hermano/hermana (los cruzamientos incestuosos suelen estar prohibidos por ley o por la religión). El tabú del incesto probablemente tiene un origen prehistórico antiguo con la finalidad de minimizar sus efectos adversos en la descendencia. En ocasiones se ha favorecido el incesto, particularmente en cruzamientos reales y para asegurar alianzas o
parcelas de poder político. Otros niveles de consanguinidad (tío/sobrino) son menos frecuentes. La consanguinidad más frecuente en humanos es el matrimonio entre primos hermanos: frecuencia habitualmente inferior al 1%, en determinadas poblaciones puede llegar al 5-12% (Japoneses de zonas rurales) o al 22% en algunas castas hindús.

La consanguinidad aumenta la homozigosidad por encima de los valores esperados p² y q² ya que la probabilidad de transmisión de un alelo desde un ancestro común hacia individuos emparentados es mayor que hacia individuos no emparentados. Dos alelos con un mismo origen familiar son idénticos por descendencia. La consanguinidad se mide mediante el coeficiente de consanguinidad (f): probabilidad de que dos alelos sean idénticos por descendencia. El valor de f disminuye en un factor de ½ con el grado de consanguinidad (½ entre progenitor/descendiente, ¼ entre hermanos, 1/8 entre tío/sobrino, 1/16 entre primos hermanos, etc.). La bondad o adversidad del la consanguinidad depende de si el aumento de la homozigosidad es bueno o malo. Tendrá consecuencias adversas si favorece la homozigosis de alelos recesivos causantes de enfermedades hereditarias (alkaptonuria, fenilcetonuria, albinismo, fibrosis quística, Tay-Sachs, etc.). La frecuencia del homocigoto recesivo en caso de consanguinidad se calcula como f(aa) = qf-q²(1-f). Si los matrimonios consanguíneos se dan al azar, no habrá desviación del equilibrio H-W. Pero si la consanguinidad no aparece por azar sino por un tipo de matrimonio preferencial (castas, etc.) entonces sí habrá desviación en el equilibrio.

Los aislados genéticos son poblaciones pequeñas con altas tasas de consanguinidad. Por ejemplo: Islas Pitcairn del Pacífico y Tristán da Cunha del Atlántico, los poblados prácticamente inaccesibles de los indios Jicaque en Honduras y Xavante en Brasil, o los aislados religiosos de los Amish en Pennsylvania, Ohio y Indiana, y los Hutterites del oeste de Estados Unidos y Canadá. Los Amish tienen su origen en Suiza en el siglo XVII, obligados a emigrar de Europa (igual que los Hutterites) por motivos religiosos. La población original se formó a partir de 200 individuos (efecto fundador) en Pennsylvania entre 1720 y 1770, hasta formar unos 14.000 descendientes actuales en el condado de Lancaster, entre quienes se detectaron 43 portadores del síndrome Ellis-van-Creveld (alelo e), una forma de acondroplasia, entre 8.000 individuos. Además, este alelo (e) aumentó su frecuencia por efecto de la deriva genética, especialmente en las primeras generaciones debido a la mayor descendencia de la clase dirigente Kings, portadora del
alelo.

La consanguinidad en un población puede originarse por dos mecanismos reproductores
principales: a) la selección de pareja aumenta los matrimonios entre parientes, como en las castas hindúes (hay desviación de la panmixia); b) si el tamaño de la población es pequeño, las parejas tienen más posibilidades de tener un antepasado común y un parentesco mayor.

Coeficiente de consanguinidad puntual (F)

F (Sevall Wright: inbreeding coefficient): probabilidad de que un locus reciba dos alelos idénticos por descendencia. F = 2p × (1/2)^n, donde n = nº pasos desde el hijo consanguíneo y p = nº antepasados comunes del matrimonio consanguíneo. Para primos hermanos: p=2, n=6: F=(2×2)(1/2)^6=1/16 (hay 6 pasos y dos antecesores comunes que unen dos primos hermanos). También se puede calcular como F = Σ (1/2)^(n+n’+1), donde  n y n’ son el nº generaciones en la línea de un común ancestro a los padres de un individuo. El tipo de parentesco se puede representar mediante la codificación de Defrise-Gussenhoven et al (1963), mediante la que cada matrimonio consanguíneo se codifica por 3 cifras: xyz (x es el nº de antepasados comunes; y es el nº de generaciones que separan a un cónyuge de los antepasados comunes, y  z es el nº de generaciones que separan al otro cónyuge de los mismos antepasados comunes. La consanguinidad puede ser simple (una sola pareja de antepasados comunes) o múltiple (más de una pareja de antepasados comunes). En la consanguinidad múltiple se suman las consanguinidades simples porque son hechos son independientes. La Iglesia ha prohibido los cruzamientos en línea directa (padre-hijo, abuelo-nieto, hermano-hermana). Hasta 1917 era necesaria la dispensa para el 4º grado y para el 3º con el 4º, después no. Desde 1983 ya no es necesaria la dispensa tampoco para el 3er grado, ni para el 2º con el 3º. Los motivos de las dispensas son del tipo: angustia loci (pueblos de menos de 1500 habitantes), aetas superadulta de la mujer (>24 años), legitimatio prolis, etc.

Coeficiente de consanguinidad poblacional (α)

El coeficiente F de consanguinidad individual (o puntual) expresa la consanguinidad específica de cada tipo de matrimonio. El coeficiente de consanguinidad poblacional (α) es la suma de los coeficientes individuales de consanguinidad multiplicados por su frecuencia: α = Σ (p×F) donde p es la frecuencia relativa de los cruzamientos consanguíneos y F es la consanguinidad puntual. En las poblaciones humanas la frecuencia de consanguinidad poblacional es baja (α < 10^-3 en general). En España α = 2×10^-3.

• Si de un total de 1000 matrimonios, 42 están formados por primos hermanos (F=1/16) y 64 son primos segundos (F=1/64), el coeficiente de consanguinidad α de la población será: α = Σ((42/1000×1/16)+(64/1000×1/64) = 0,00262+0,00100 = 0,00362 = 3,622×10^-3.

En los Amish (isolate religioso) α = 0.020; Samaritanos (350 habitantes) α = 0.0434; Tristán da Cunha (300 habitantes) α = 0.0365; Dunkers 0.0254. Si hay alta endogamia y la población es pequeña habrá alta consanguinidad, pero endogamia y consanguinidad son conceptos diferentes. En Las Hurdes (España) α = 0,0036 (entre 1850-1899) y en La Alpujarra α = 0,0023 (de 1900 hasta ahora). Similar a la media de la España actual. Formentera α = 0,0053 (finales s. XIX), α = 0,002 (1940-60).

Cruzamientos selectivos y consanguíneos

Tipos de cruzamientos en poblaciones humanas (sin incluir la poligamia):

• Los padres o el clan acuerdan el matrimonio de los hijos; rechazo de uniones
  entre grados de parentesco y/o fomento de determinadas uniones. Los cónyuges
  pueden no haberse visto nuca antes del matrimonio.
• Poblaciones pequeñas y endógamas; todos son parientes, pocas personas para
  escoger como pareja.
• En las poblaciones grandes hay barreras más o menos permeables: raciales, étnicas,
  lingüísticas, religiosas, políticas y sociales, formándose círculos matrimoniales determinados por la homogamia social. Dentro de estos círculos pueden darse
  matrimonios por los caracteres antropológicos y psicológicos. La base de la
  elección de pareja es sociocultural y fenotípica.

Consecuencias de la consanguinidad

• Incremento de la homozigosidad: si hay panmixia la frecuencia de heterozigotos
  f(Aa) = 2pq. Si los cruzamientos son selectivos y para un coeficiente de consanguinidad F, las frecuencias genotípicas (AA, Aa, aa) serán p²+pqF, 2pq-2pqF y q²+pqF respectivamente [en las poblaciones humanas esta F es α, pero se trata de consanguinidad no aleatoria].
• Reducción de la heterozigosis, partiendo de la situación en que p = q = 0,5 en matrimonios entre primos hermanos la Heterozigosidad disminuye de 0,5 a 0,334 después de 15 generaciones. Para los primos segundos la heterozigosidad se reduce de 0,5 a 0,491 en la primera generación y este valor se mantienen constante. La consanguinidad también puede ser ventajosa, como en el grupo sanguíneo Rh (incompatibilidad o sensibilización feto-materna).
• Aumenta la frecuencia de recesivos deletéreos. Produce cambios en las frecuencias
  génicas (aunque en general este efecto es escaso). La incidencia de las enfermedades recesivas es casi el doble cuando los padres son primos hermanos que cuando no son parientes.

El efecto génico del incesto se puede cuantificar: 31 hijos de unión padre-hija o hermano-hermana, 6 murieron pronto, 12 estaban gravemente afectados, física o mentalmente, y 13 eran normales (42%). En caso de uniones de primer grado hay una mayor frecuencia de hijos homocigóticos afectados que en los matrimonios entre primos hermanos. El “consejo genético” tiene escaso efecto a nivel poblacional. Si no se realizara ningún matrimonio consanguíneo se produciría una disminución de los homocigotos recesivos en la siguiente generación, pero como frecuencia de consanguinidad es muy baja, el efecto sería pequeño desde el punto de vista poblacional (depende del tamaño y estructura de la población). Un caso especial es el de los pequeños aislados (isolates). La importancia del consejo genético se materializa a nivel individual y no en el poblacional.

Biología y cultura en la consanguinidad

En la mayoría de culturas humanas existe el tabú del incesto y los matrimonios entre parientes están prohibidos. Hay culturas en las que los matrimonios entre parientes se consideran deseables. Ej.: Andhra Pradesh (India) castas favorecen los matrimonios tío/sobrina (10% de los matrimonios). Hasta el año 1700 la Iglesia difícilmente concedía la dispensa de la prohibición de matrimonios consanguíneos. Estos matrimonios aumentaron en la Europa católica durante el siglo XVIII y la mitad del XIX, y después comenzaron a disminuir. La elevada frecuencia de matrimonios consanguíneos (hasta un 15%) durante la mitad del siglo XIX podría ser debida a la abolición del derecho del heredero por Napoleón, que implicaba la partición de la propiedad de la tierra. Esto se podía contrarrestar en parte por los matrimonios entre parientes próximos. La revolución industrial, que incrementa la movilidad geográfica, puede haber sido parcialmente responsable de la disminución de los matrimonios consanguíneos observada desde el siglo XIX en Europa.

Mecanismos direccionales que alteran el equilibrio H-W

• Mutación: Introduce nuevos alelos en una población, nueva variabilidad; Las tasas de mutación son bajas. Las otras fuerzas evolutivas incrementan o disminuyen las frecuencias de los alelos mutantes.
• Selección natural: Filtra la variación genética. Se trasmiten alelos ventajosos a la siguiente generación. No crea nueva variación genética pero cambia la frecuencia relativa de diferentes alelos.
  • Eficacia biológica (fitness) es la probabilidad de sobrevivir y reproducirse de un organismo. La eficacia biológica se mide como la contribución genética relativa de un genotipo a la siguiente generación.
  • Fertilidad diferencial, es la tasa de reproducción efectiva.
• Migración y flujo génico: La migración se refiere al movimiento permanente de individuos de un lugar a otro. El flujo génico supone el movimiento de alelos entre al menos dos poblaciones. Cuando hay flujo génico las dos poblaciones se mezclan genéticamente y tienden a ser más similares (sus frecuencias alélicas se aproximan). Bajo ciertas circunstancias el flujo génico puede actuar diferenciando las poblaciones. El modelo de flujo génico asume que los emigrantes son una muestra al azar de la población. El movimiento de individuos emparentados (migración de parientes estructurados) (kin-structured migration) puede actuar contrarrestando los usuales efectos del flujo génico. La migración puede introducir nueva variación en la población.
• Deriva genética: Es un factor fortuito en la evolución y está ligado al tamaño de la población reproductora. No todos los individuos contribuyen al pool génico de la siguiente generación. El tamaño efectivo de la población reproductora es generalmente menor que el conjunto de la población y usualmente representa alrededor 1/3 del total.
  • Efecto fundador: solo un pequeño grupo de individuos contribuye con sus genes a la siguiente generación.
  • Cuello de botella: drástica reducción del tamaño efectivo de la población reproductora (hambre, plagas o guerras hacen estragos en un grupo relativamente grande).

En realidad, cada generación se puede considerar fundadora de todas las sucesivas generaciones. El efecto fundador produce cambios micro-evolutivos que se dan necesariamente en pequeños grupos. La deriva ha sido un factor decisivo en la evolución humana desde el comienzo y sus efectos han sido irregulares y no direccionales. Seguramente la evolución de las poblaciones humanas se ha visto acelerada en poblaciones pequeñas que han quedado aisladas y sujetas a la deriva.

La mutación

La mutación  origina variantes alélicas de los genes que confieren propiedades biológicas diferentes a las originales y que se transmiten a la descendencia. La mutación se caracteriza por posiciones mutantes bien dentro de un gen o en regiones génicas no-codificantes de zonas no transcritas. Se pueden caracterizar mediante: a) RFLPs (Restriction  Length  Fragment  Polymorphisms), b) VNTRs (Variable Number of Tandem Repeats o minisatélites) y c) STRs (Short Tandem Repeats o microsatélites).

Las  mutaciones  pueden  ser:  recurrentes (aparecen repetidamente a lo largo de las generaciones) o puntuales (se pierden si no tienen alguna ventaja selectiva). Si la mutación es recesiva (la mayor parte lo son) la selección no tendrá un efecto inmediato sobre ella. Se difunden en la población si están ligadas a un alelo sobre el que actúa favorablemente la selección, por ejemplo genes dominantes ventajosos. Su frecuencia es muy baja, del orden de 10E-6. En eucariotas la mutación es responsable, junto con la recombinación sexual durante la meiosis, de la variabilidad genética observable. Sólo las mutaciones que afectan a las células germinales contribuyen a la variabilidad heredable. Los mecanismos que provocan una mutación espontánea  están ligados al proceso de división celular. La replicación del DNA con errores (fallos en los mecanismos de reparación) es mayor cuanto mayor es la frecuencia de división celular. Después del desarrollo fetal los óvulos no se dividen y su almacenamiento prolongado puede provocar anomalías cromosómicas (aumenta con la edad de la madre). Los espermatozoides se dividen continuamente y la probabilidad de mutaciones crece con la edad. No hay agentes mutagénicos (radiaciones ionizantes, rayos X, rayos gamma, shock térmico, productos químicos, etc.) que produzcan mutaciones específicas. La mayoría de las mutaciones son perjudiciales. Los alelos de un gen derivan de mutaciones seleccionadas positivamente

Detección de las mutaciones

Método directo: (observación del fenotipo). Sólo son detectables las mutaciones dominantes y las recesivas ligadas al sexo (enanismo, hemofilia).

Método indirecto: para mutaciones recurrentes y dominantes existe un equilibrio mutación-selección.

Cálculo de la tasa de mutación

Para alelos dominantes existen diversos criterios para su cálculo: a) plena penetrancia del gen, b) no debida a alelos recesivos, c) no causado por agentes no genéticos y d) alelos dominantes en un solo locus. Por ejemplo,  el  enanismo por  acondroplasia se produce por una mutación en el brazo corto de cromosoma 4 que codifica un receptor (FGR3) del factor de crecimiento de los fibroblastos. En una muestra de   94.075 niños de Copenhague, 10 eran acondroplásicos (2 con progenitor afectado y 8 por mutación). La tasa de mutación se puede estimar en 1/12.000 niños (respecto al número de alelos o gametos implicados 1/24.000  =  4×10E-5). Pero  hay  más  de  un locus que por mutación puede dar acondroplasia y, por tanto, la tasa de mutación real es menor.

Para el Retinoblastoma la tasa estimada es de 4×10E-6 (la tasa media es 10E-5 por locus
y por gameto). Dado que existen unos 100.000 loci en el genoma, cada gameto tendría 1 mutación y cada individuo de una población sería portador de 2 mutaciones que podrían ser perjudiciales.

Las mutaciones en las poblaciones

Las mutaciones no recurrentes tienen poca incidencia ya que causan escasos cambios en las frecuencias génicas (tienen pocas posibilidades de sobrevivir). Una mutación recurrente se produce repetidamente y con una frecuencia característica (es el caso de la acondroplasia). Existe una “presión” mutacional que origina un nuevo alelo de forma continuada (el alelo A1 se transforma en A2 de forma recurrente) con una tasa u por generación. Si p0 es la frecuencia inicial de A1 (y q0 la de A2), en cada generación u×p0 alelos se transformarán en A2. Tras una generación las nuevas frecuencias serán: p1=p0-up0 ; q1=q0+up0. Para n generaciones pn=p0(1-u)n donde u es 10E-5 ó 10E-6. La mutación inversa A2→A1 también es posible, con tasa v. Cada generación v×q0 alelos se transforman en A1 y se llega a un equilibrio: a medida que aumenta la frecuencia de A2 aumentará el paso hacia A1. El equilibrio se alcanzará cuando p × u = q × v (figura). El equilibrio mutación/retromutación es inestable y se da cuando el alelo mutante es mayoritario (90% respecto al salvaje). La Selección Natural impide el equilibrio aunque haya mutación recurrente. Si no hay equilibrio, entonces qv – qu = Δp.

Tasa de mutación y equilibrio mutación-selección

Para mutaciones dominantes el calculo de la tasa de mutación se hace por el método indirecto, teniendo en cuenta el equilibrio mutación-selección, de la siguiente forma:

El equilibrio entre el número de alelos nuevos por mutación (NA) y el número de alelos eliminados por selección (NE) se da cuando NA = NE; 2μN = (1–fr) fm N, por lo que es posible calcular la tasa de mutación μ de la forma: μ = 1/2 (1-fr) fm.

Las mutaciones son fuente de variabilidad sobre la que actúa la evolución. Se producen por agentes mutágenos. Su aparición es al azar aunque no siempre aleatoria. Casi todas reducen la eficacia biológica de un individuo, per algunas posibilitan la evolución de las especies ya que hay mutaciones eficaces. La eficacia se manifiesta con cambios ambientales. Pueden actuar como reserva de variabilidad. En zonas no activas (no afectadas por selección) son silenciosas (neutras). La frecuencia de una variedad mutante puede aumentar por deriva o por incremento demográfico diferencial.

Selección natural

La “supervivencia de los más aptos” sería el resultado de la selección sobre nuevos genotipos producidos por mutación o por recombinación genética. Más aptos no quiere decir con mejores facultades sino con mayor capacidad para contribuir al pool de
genes.

Valor adaptativo y coeficiente de selección

Según Hardy-Weinberg, todos los individuos de una población contribuyen de igual forma a la formación de las siguientes generaciones. Pero existen diferencias de viabilidad (supervivencia hasta el periodo reproductor), fertilidad (capacidad biológica para dejar descendencia) y fecundidad (tasa reproductora). La selección actúa limitando la descendencia. La Selección Natural altera el equilibrio H-W ya que modifica las frecuencias génicas. La eficacia biológica mide el éxito reproductor. El valor adaptativo es el incremento proporcional de la contribución gamética de un individuo determinado respecto a su frecuencia teórica en equilibrio H-W, comparativamente con el genotipo más favorecido al que se le asigna un valore de w=1. En cambio, el coeficiente de selección (s) es la fuerza que actúa sobre cada genotipo reduciendo su eficacia biológica (fitness) y su contribución gamética, s = 1-w. Si w ⇒ 1 el genotipo se ve favorecido, y si w ⇒ 0 se ve contraseleccionado. Si w = 1 y s = 0, la eficacia es máxima. Si s = 1 los individuos mueren antes de la edad reproductora o no se reproducen. Hay que tener en cuenta para el cálculo de w y s las relaciones de dominancia (ver cuadro)..

La selección natural limita los polimorfismos genéticos mediante la eliminación paulatina de los genotipos menos favorecedores. Por ejemplo, la selección a favor del mantenimiento de la actividad lactásica es un ejemplo de polimorfismo transitorio. Hay tres mecanismos que tienden a conservar la heterogeneidad a pesar de la selección: 1) mutaciones; 2) mayor adaptación de los heterozigotos (superdominancia); y 3) selección en base a frecuencias (los fenotipos raros, como la eficacia biológica de Drosofila melanogaster con ojos blancos desventajosos respecto al fenotipo rojo, que en bajas frecuencias en individuos masculinos las hembras tienden a aparearse preferentemente con el fenotipo mutante.

Eficacia de la Selección

Selección direccional (w = 1-s)

• Selección contra el alelo dominante. Causa la disminución de su frecuencia hasta llegar a un equilibrio entre la tasa de mutación recurrente y la presión selectiva. Finalmente se produce un equilibrio estable.
• Selección completa contra el alelo recesivo. Su frecuencia se reduce en ½ tras 1/qo generaciones. Cuanto más baja sea la frecuencia del alelo mutante más lenta será su disminución. La selección contra alelos recesivos no afecta a los individuos en los que el carácter queda enmascarado en los individuos heterozigotos.
• Eliminación parcial del homozigoto. Supervivencia de los homozigotos pero ven
  afectada parcialmente su viabilidad reproductora. El número de generaciones necesario para reducir su frecuencia es muy grande para pequeños cambios.
• Selección contra alelos recesivos ligados al sexo. Sólo afecta a los individuos masculinos (tanto del cromosoma X como el Y) y no afecta a los femeninos heterozigotos. Es equivalente a la selección contra el homozigoto recesivo.
• Selección gamética. Afecta a la frecuencia de segregación del gameto mutante. A efectos prácticos produce el mismo efecto que la selección contra los genotipos homozigotos recesivos y heterozigotos.

Selección estabilizadora (a favor del heterozigoto o contra los dos homozigotos)

• Selección en favor del heterozigoto. Es el caso de la hemoglobina (Hb) y la anemia falciforme respecto a la malaria o el paludismo. La hemoglobina S (Hb S) es una variante de la Hb A normal. En poblaciones donde el paludismo no es endémico la variante S se elimina por presión selectiva (eficacia biológica: AA w = 1, AS w = 1-s1, SS w = 0). Con paludismo los individuos heterozigotos presentan una ventaja selectiva (AA w = 1-s2, AS w = 1, SS = 0). Su frecuencia aumenta hasta llegar a un equilibrio entre las pérdidas en homozigosis SS y la eficacia biológica del heterozigoto. Es lo que se denomina un polimorfismo equilibrado.
• Selección contra los homozigotos (heterosis). Se llega a un equilibrio en el que
  las frecuencias alélicas filiales tan sólo dependen de los valores selectivos (s1 y s2) contra los genotipos homocigotos. Es un tipo de selección en favor de los heterozigotos.

Selección causante de equilibrio inestable

El equilibrio se mantiene si no hay variación en las frecuencias génicas iniciales.

• Selección contra los heterozigotos. La frecuencia del heterozigoto disminuye pero los cruzamientos entre homozigotos restablece su frecuencia. Si q=½ no se alteran las frecuencias génicas en presencia de selección. Si no, el alelo tenderá a desaparecer o a fijarse. Pequeños cambios por deriva deshacen el equilibrio. Este tipo de selección se da en el sistema sanguíneo rhesus (RH) a través de la incompatibilidad madre-hijo (feto-materna): el genotipo heterozigoto (Dd) del hijo está contraseleccionado en madres homozigoto-recesivas (dd) sensibilizadas. Algo similar parece ocurrir para el sistema ABO en madres OO con hijos AO ó BO sin necesidad de sensibilización (eritroblastosis fetal).

Selección dependiente de frecuencias

La selección puede depender de las frecuencias alélicas o de la densidad poblacional. A menor frecuencia mayor ventaja selectiva. Se llega a un equilibrio en el que todos los genotipos tienen la misma eficacia. Este tipo de selección se da en la relación huésped-parásito. Virus raros pueden verse seleccionados favorablemente. El huésped responde creando un sistema polimórfico de reconocimiento antigénico (sistema HLA del MHC) donde el desequilibrio por ligamiento puede favorecer una combinación alélica que sea ventajosa. Este tipo de selección permite el mantenimiento de sistemas altamente polimórficos.

Selección debida a enfermedades infecciosas

Los genes de hemoglobinas anormales (como la anemia falciforme de la Hb S o la deficiencia de la G6PD) pueden verse favorecidas en base a enfermedades infecciosas como la malaria.

Selección de caracteres cuantitativos

Puede ser estabilizadora (hacia el fenotipo óptimo intermedio), como en el caso del peso al nacimiento, o direccional, como en la selección del color de la piel y las proporciones corporales, o la selección artificial en animales.

Selección Natural y Hemoglobinopatías

La Hemoglobina es un transportador de oxígeno (glóbulos rojos) en vertebrados y en algunos invertebrados (también en los nódulos radiculares de las plantas leguminosas). Es una molécula tetramérica en la que cada subunidad está formada por una cadena polipeptídica (globina) y un grupo prostético (hemo), que contiene el pigmento que incluye hierro (Fe) que se combina con el oxígeno confiriendo a la molécula su capacidad de transporte de oxígeno. En un individuo adulto existe aproximadamente 1 Kg de hemoglobina (unas 10 millones de moléculas). Su estructura molecular consiste en dos pares de cadenas α y β (4 cadenas) que forman un tetrámero globular con un peso molecular de aproximadamente 64.500 Daltons para la hemoglobina A ó Hb A (α2β2). Los dos tipos de cadenas α y β tienen aproximadamente la misma longitud (141 aa la α y 146 aa la β) pero están codificados por loci separados (el locus α está en el cromosoma 16 mientras que el β está en el 11). Ambas cadenas tienen grandes similitudes, tanto en su estructura primaria (composición de aa) como terciaria (configuración tridimensional). Además de la Hb A existen otros 5 tipos de hemoglobinas humanas, también tetraméricas con dos cadenas α (o similares a α) y dos no α, que difieren entre si en la composición de las subunidades, en el periodo de desarrollo en que se expresan y en la situación de los loci que las codifican. Los genes que codifican las cadenas α están situados en tandem en el cromosoma 16. Para la cadena α existen dos loci α-globina idénticos (α1 y α2) que se expresan de la misma forma. En el complejo de genes β del cromosoma 11 existe una gran homología entre las β y δ globinas (que difieren en sólo 10 aa). Cierto tipo de mutaciones tienden a ser patogénicas, especialmente aquellas que alteran la estructura de la globina sustituyendo aa altamente conservativos o reemplazando residuos no polares del núcleo hidrofóbico. El carácter invariable de la estructura terciaria de la hemoglobina demuestra el principio de que la forma de la molécula es el principal determinante de su funcionalidad. Los genes de las dos regiones codificantes de las hemoglobinas se expresan de forma secuencial. Las hemoglobinas embrionarias se sintetizan entre la 3ª y 8ª semana de gestación. A partir de la 5ª semana se empieza a sintetizar la Hb F, que predomina durante el resto de vida fetal formando el 70% de toda la hemoglobina en el momento del nacimiento (pero sólo será el 1% en el adulto). La síntesis de cadenas β empieza a ser significativa a partir del tercer mes de forma que la Hb A se hace mayoritaria rápidamente. La Hb A2 nunca representa más del 2% del total en el adulto.

Evolución de la Hemoglobinas

Las diferentes variantes de las hemoglobinas normales derivan de procesos de duplicación génica causada por entrecruzamientos desiguales a partir de una globina ancestral de la que derivan las demás. La diversificación de los distintos loci se estima mediante las diferencias de aa de las cadenas que codifican. En la primera divergencia evolutiva se originan las mioglobinas y las hemoglobinas. La mioglobina tiene un grupo hemo que actúa como depósito de O2 en el tejido muscular. Es estructuralmente y funcionalmente similar a la globina de los glóbulos rojos. Los genes γA y γG se deben haber separado hace poco ya que los polipéptidos que los codifican sólo difieren en 1 aa. Los dos genes α se separaron aún más recientemente ya que producen cadenas idénticas (141 aa). Los genes δ y β difieren en 10 aa. Los genes γ, δ y β codifican polipéptidos de 146 aa y todos se encuentran en el mismo cromosoma (7 genes procedentes de duplicaciones del gen β ancestral). ψb1 y ψb2 son pseudogenes no codificantes.

Hemoglobinopatías

Son trastornos hereditarios de las hemoglobinas. Se distinguen tres tipos:

1. Variantes estructurales (afectan a la secuencia polipeptídica
   pero no alteran su síntesis)
2. Thalasemias (disminuye la síntesis de alguna globina)
3. Persistencia de hemoglobina fetal (HPFH, clínicamente benigna).

Variantes estructurales

La mayoría resulta de mutaciones puntuales en uno de los genes estructurales. Se conocen más de 400 hemoglobinas anormales, aproximadamente la mitad son clínicamente significativas. En función del fenotipo clínico que manifiestan las podemos clasificar en dos grupos: anemias hemolíticas y alteraciones en el transporte de oxígeno.

Anemias hemolíticas

La mayoría de variantes estructurales que causan anemias hemolíticas (rotura de glóbulos rojos) son inestables, pero en dos casos producen conformaciones moleculares muy rígidas (Hb S y Hb C). La Hb S se forma por un solo cambio en el aa 146 de la cadena de β-globina (sustitución de Valina por Ac. Glutámico en la posición 6 del polipéptido, β 6 Glu ⇒ Val), que se debe a la sustitución de un nucleótido (A → T), de forma que el alelo βA se convierte en βS, que en homozigosis causa la denominada Anemia Falciforme (Sickle Cell Anemia). Es una enfermedad importante y muy frecuente en determinadas regiones. Su distribución geográfica es muy característica, siendo más frecuente en zonas ecuatoriales de África y en el Mediterráneo y en la India. La anemia falciforme causa una condición hemolítica severa caracterizada por una forma anormal de los glóbulos rojos en condiciones de baja tensión de oxígeno (afecta a la capacidad e intercambio de O2). En homozigosis (1/600 afroamericanos) es una enfermedad fatal (especialmente en la infancia), aunque un cierto grado de supervivencia es ahora posible gracias a la medicina. En heterozigosis (8/100 afroamericanos, pero hasta el 25% en algunas zonas de África Central), los individuos portadores del carácter son fenotípicamente normales pero manifiestan el carácter en concentraciones muy baja de oxígeno (in vitro). In vivo no se suele manifestar la anemia, aunque puede hacerlo por ejemplo en aviones despresurizados o a gran altitud. La mutación afecta a la cadena β, por lo que el heterozigoto tendrá un genotipo α2Aβ2S. La capacidad de captar O2 de la Hb S no se ve alterada, pero sí su solubilidad en sangre deoxigenada (la solubilidad es 1/5 parte de la de la Hb normal). La deoxihemoglobina tiende a agregarse en forma de polímeros filamentosos o fibras que distorsionan la forma de los eritrocitos, lo que dificulta su paso por los pequeños capilares y los bloquea produciendo hipoxia en los tejidos. El caso de la Hb C es similar pero produce una anemia más débil. En algunas zonas geográficas la Hb C (α2Aβ2C, 6 Glu → Lys) desplaza a la Hb S (por ejemplo en la meseta del Volta en Ghana). También es menos soluble que la Hb A y tiende a cristalizarse en los eritrocitos. Es frecuente al oeste de África (1% de portadores en afroamericanos) y se pueden dar casos de portadores βS/βC que tienen una manifestación clínica muy poco importante hasta que se combina con otros problemas vasculares. Finalmente existe la Hb Hammersmith (β 42, Phe → Ser) que causa la desnaturalización de la proteína y su insolubilidad y precipitación, causando hemolisis.

Alteraciones en el transporte de O2

Alteraciones tanto por aumento como disminución de la afinidad de la Hb por el oxígeno. Son bastante raras y no afectan a la estabilidad de la molécula pero alteran su función. Es el caso de la Hb M (Methemoglobina), en la que el grupo hemo reducido tiende a oxidarse espontáneamente a su forma férrica. Su acumulación produce cianosis y la methemoglibina reductasa se encarga de revertirlo a su forma ferrosa reducida. En ocasiones la molécula oxidada es resistente a la acción de la reductasa. Aunque los portadores son cianóticos, también son asintomáticos. No se han detectado homozigotos probablemente por ser un carácter letal a nivel fetal. Un ejemplo es la Hb Hyde Park (β 92, His → Tyr). Otros ejemplos son la Hb Kempsey (β 99, Asp → Asn), mutación que bloquea la hemoglobina en su forma relajada quedando con una gran afinidad por el oxígeno, mientras que la Hb Kansas (β 102, Asn → Thr) produce cianosis al impedir la reversión a la forma relajada.

Thalasemias

Producen desequilibrio de la síntesis de globinas. Las thalasemias son los desórdenes genéticos de gen único más frecuentes. Engloban enfermedades de diversa índole causadas por deficiencias en la síntesis de hemoglobina producidas por mutaciones que reducen el nivel de síntesis, tanto de las cadenas α como las β. Se trata de enfermedades de tipo anémico muy frecuentes en el Mediterráneo (Thalasa = mar en griego). La reducción de la síntesis de una cadena conduce a la distorsión del ratio α:β. La cadena que se sintetiza a nivel normal se encuentra en exceso y en ausencia de la cadena complementaria con la que formar el tetrámero, precipita en la célula dañando la membrana y eventualmente destruyendo la célula. Las thalasemias se clasifican en dos grupos en función de si la cadena α está en defecto (α-thalasemia) o si es la β (β-thalasemia). Ambos tipos presentan frecuencias elevadas en diversas poblaciones, generalmente porque confieren protección frente a la malaria. Las α-thalasemias son más frecuentes que las β-thalasemias y están más ampliamente distribuidas en el Mediterráneo, en Próximo Oriente y en partes de África, India y Asia.

α-thalasemia

Desorden genético de la producción de α-globina. Afecta a la formación de Hb fetal y de adultos. En ausencia de α-globina, las cadenas β forman una hemoglobina homotetramérica ya sea del tipo γ4 (Hb Bart) o β4 (Hb H), que no son capaces de liberar oxígeno a los tejidos en condiciones normales. Son transportadores totalmente ineficientes, por lo que causan (Hb Bart) severas hipoxias intrauterinas y nacimientos con acumulaciones masivas de líquidos. Los casos menos severos de α-thalasemias se deben a la precipitación gradual de la Hb H en los eritrocitos que eventualmente daña la célula. Las α-thalasemias más frecuentes se producen por delecciones moleculares ya que la zona génica entre los dos loci α es altamente homóloga (reflejo de la duplicación que los originó), lo cual causa el alineamiento defectuoso y la recombinación entre los loci α1 y α2 de los cromosomas homólogos. Las α-thalasemias por delección producen genotipos variables cuya frecuencia varía en distintas regiones geográficas: la variante –/aa es bastante común en el sudeste de Asia, mientras que la variante -a/-a es frecuente en Melanesia. Otras α-thalasemias menos frecuentes no se deben a delecciones sino a mutaciones que afectan a la estabilidad del mRNA

β−thalasemia

Las β-thalasemias comparten muchas características con las α-thalasemias. Una producción deficiente de β-globina causa la precipitación del exceso de cadenas que daña también la membrana celular. Pero este déficit sólo afecta a la vida postnatal y se manifiesta varios meses después del nacimiento cuando la β-globina reemplaza a la γ-globina. El exceso de cadena α es insoluble y precipita en los precursores de los glóbulos rojos que son destruidos en la médula ósea causando una eritropoyesis ineficaz. Sin embargo, la producción de Hb A2 con cadenas δ continúa normalmente, aumentando sus niveles normales, y el de la Hb F también, no por aumento de la expresión de la γ-globina sino por efecto de la supervivencia diferencial debida a selección con persistencia de la síntesis de Hb fetal. Las β-thalasemias se deben generalmente a sustituciones únicas de pares de bases (no a delecciones) existiendo una gran cantidad de variantes. En ocasiones se habla de homozigosis aunque se trata de la combinación de dos variantes alélicas distintas. Como regla general, los individuos portadores de dos alelos de β-thalasemia (homozigotos) padecen lo que se denomina thalasemia major (anemia de Cooley), una condición caracterizada por severa anemia que requiere largos cuidados médicos durante la vida del individuo. Cuando la producción de Hb A está anulada por la presencia de alelos de β-thalasemia, se produce una condición médica que se denomina β0-thalasemia. Si se detecta algo de Hb A se dice que el paciente tiene β+- thalasemia. La β-thalasemia en homozigosis produce un cuadro hemolítico severo que causa la muerte generalmente antes de los dos años por engrosamiento de los huesos de la calota craneal por efecto compensatorio de la médula ósea que aumenta su actividad y por un retraso del crecimiento (facies thalasémica) y altos niveles de Fe. En cambio, los portadores (heterozigotos) de β-thalasemia son individuos clínicamente normales y se dice que padecen thalasemia minor. Presentan una anemia ligera, que se confunde con la deficiencia de Fe, y un aumento de los niveles de Hb A2. Se conocen más de 80 sustituciones en la β-globina que causan β-thalasemia. La mayoría de las mutaciones causan una reducción del nivel de mRNA de la β-globina normal. Se conoce algún tipo de β-thalasemia producida por delecciones: es el caso de la Hb Lepore causada por una delección de 7 kb entre los loci δ y β. En cuanto a la distribución geográfica, se ha observado que en Cerdeña la β-thalasemia disminuye con la altitud sobre el nivel del mar, que está a su vez asociada con la incidencia de paludismo. En el sur de Italia, Grecia y la India la frecuencia de heterozigotos llega al 10-15%, en Cerdeña 10-20%, en Sicilia 11%, Ferrara 8-22%. También hay muchos en Portugal, Valencia, Galicia, Baleares (Menorca hasta el 7%), mientras que en Cataluña sólo llega al 0.05%. Los heterozigotos presentan ventaja selectiva en zonas de paludismo ya que los individuos heterozigotos entre 6 y 18 meses de edad, cuando disminuye la inmunidad pasiva de la lactancia y la activa aún no es eficaz, tendrían una ventaja selectiva frente al agente palúdico. Se ha comprobado in vitro que el Plasmodium tiene problemas ante la Hb F.

Con la excepción de la Hb E, las hemoglobinas anormales causantes de thalasemias por reducción de su síntesis son poco frecuentes. La Hb E (a2Ab2 E, 26 Glu → Lys) se encuentra especialmente en el sudeste asiático y es probablemente la más frecuente del mundo. Los homozigotos son asintomáticos y tan solo ligeramente anémicos, pero interactúan con otros alelos de β-thalasemia produciendo fenotipos anormales. La Hb Lepore se debe a un entrecruzamiento desigual que fusiona una cadena δ con otra β.

Sicklemia: hemoglobinopatías y malaria

La hemoglobina S, causante de la anemia falciforme, se distingue electroforéticamente ya que la variante S es más lenta. Los homozigotos SS no sobreviven hasta la edad adulta (selección contra el alelo dominante) pero la frecuencia del alelo S puede llegar hasta 0.2 (20%) en algunas poblaciones (selección a favor del heterozigoto). La distribución del alelo S está correlacionada en el Viejo Mundo (África, Mediterráneo, Turquía, India, Sudeste Asiático) con la presencia de malaria y paludismo. Las poblaciones donde la malaria es endémica se observan altas frecuencias de Hb S (hasta un 25-30% de heterozigotos AS) asociadas a cuadros clínicos de malaria muy benignos (incidencia de malaria entre el 1% y el 3%). Los heterozigotos son resistentes a la malaria (selección en favor del heterozigoto). Allison (1954) ya indicó que los individuos AS serían más resistentes que los AA ya que los niños AS tenían menor incidencia de malaria. Livingstone (1958) indica que la expansión del agente infeccioso de la malaria (Plasmodium falciparum) y del vector de transmisión (el mosquito Anopheles gambiaei) coincide con la expansión bantú desde Nigeria a Gambia que llevó la agricultura y la cultura del hierro al principio de la Era Cristiana. Wiesenfeld (1967) sugirió que con la expansión de la agricultura se produjo una expansión demográfica y su concentración en poblados, con una deforestación intensa, que habrían favorecido la diseminación del agente infeccioso y del vector, de forma que los heterozigotos AS empezarían a tener ventaja selectiva. Otros autores opinan que el Plasmodium podría haber estado ya en estas zonas antes de la expansión agrícola. El incremento de la Hb S sí estaría relacionado con la resistencia al Plasmodium, pero persiste la polémica sobre la entrada del alelo S en África y su expansión o no mediante flujo génico o expansión demográfica de los pueblos agricultores. Aproximadamente en 100 generaciones se pueden alcanzar las frecuencias actuales (Valls, p. 201).

El mecanismos de protección frente a la malaria se daría porque en los eritrocitos modificados por el Plasmodium no podría obtener los aa y el Fe de la proteolisis de la Hb, que son sus nutrientes (Etkin et al., 1981) o porque debido a la deformación de los eritrocitos AS al pasar por un capilar con una presión parcial de O2 baja, se produciría una pérdida de potasio (K) que es un elemento indispensable para el parásito (Friedman & Trager, 1981). La frecuencia de la Hb S disminuye en zonas con alta incidencia de paludismo. El porcentaje de AS en zonas originarias de los esclavos negros americanos es alto: Gambia 29%, Sierra Leona 27%, Nigeria (Yoruba) 24%, Guinea 20%, ex Congo Belga 23%. Aproximadamente 1/3 de los genes afroamericanos actuales proceden de poblaciones caucasoides (mezcla genética), por lo que cabría esperar que todavía un 15% fueran portadores AS. Sin embargo, la frecuencia real observada es del 10%. Se ha reducido la frecuencia en un 5% en las últimas 12 generaciones (250-300 años).

Deficiencia de G-6-PD

La glucosa 6 fosfato deshidrogenasa (G-6-PD) es un enzima ligado al cromosoma X que cataliza la oxidación de la G-6-P a 6-PG. Su déficit constituye la enfermedad más común productora de un defecto enzimático en humanos. Se estima que afecta a unos 400 millones de personas en el mundo. De las aproximadamente 300 variantes descritas, la deficiencia de G-6-PD parece ser el desorden genéticamente más heterogéneo reconocido. La alta frecuencia de variantes de G-6-PD en algunas poblaciones parece reflejar que la deficiencia de G-6-PD, junto con la anemia drepanocítica y la thalasemia, confieren alguna protección contra la malaria. Esta enzimopatía originalmente llamó la atención cuando se observó que la droga antipalúdica Primaquina inducía anemia hemolítica en varones negros con deficiencia para la G-6-PD. El mecanismo de la droga inductora de hemólisis es relativamente claro. Uno de los productos de la G-6-PD, la nicotinamida-adenina-dinucleotido-fosfato (NADPH), es la mayor fuente de equivalentes reductores en los glóbulos rojos de la sangre. La NADPH protege la célula contra los daños oxidativos regenerando el glutatión reducido desde la forma oxidada. En la deficiencia de G-6-PD, las drogas oxidantes, como la Primaquina, oxidan en la célula el glutatión reducido, con el consiguiente daño oxidativo que conduce a la hemolisis. Otros compuestos dañinos incluyen las sulfamidas (antibióticos) y las sulfonas, como la dapsona (ampliamente utilizada en el tratamiento de la lepra y la infección por Pneumocystis carinii). Sin embargo, la reducción de la actividad enzimática aumenta los niveles de glutatión reducido que es desfavorable para el Plasmodium que necesita el tripéptido para su desarrollo. Las mujeres heterozigotas tendrán una mayor posibilidad de adaptación a un ambiente palúdico ya que tendrán dos tipos de eritrocitos debido a la inactivación aleatoria de uno de los dos cromosomas; así, por efecto de la compensación de dosis, la mitad de los eritrocitos serán resistentes. Los hombre y mujeres (homozigotas) deficitarios son capaces de sintetizar una pequeña cantidad de G-6-PD ya que el bloqueo total sería letal. En Cerdeña un 30% de los individuos son portadores, Gracia 1-3%, África 27%, Baleares: hombres 0.51% (n=5 de 979), mujeres 0.09% (n=1 de 1096) en una muestra total de 2075 individuos (A. Miguel et al., 1983).

La existencia de G-6-PD en el Mediterráneo europeo (así como β-thalasemias) indica que en el pasado existió adaptación genética frente a la malaria y el paludismo, aunque estas enfermedades no sean frecuentes ahora en el Mediterráneo. Existen diversas variantes alélicas causantes de deficiencia de G-6-PD. Los alelos comunes de la deficiencia en negros estadounidenses y en individuos de la región mediterránea, tienen variantes electroforéticas iguales a las variantes A y B, pero tienen una actividad mucho más baja, y se denominan variantes A- y B- respectivamente. Aunque la deficiencia de G-6-PD sea mucho más común en varones, un número considerable de mujeres (por lo menos 1 en 400) negras estadounidenses son genéticamente A-/A- y son clínicamente susceptibles a la hemolisis producida por determinadas sustancias inductoras. Sólo
los glóbulos rojos padecen la deficiencia de la G-6-PD ya que las otras células (nucleadas) pueden regenerar el glutatión por otras vías (mitocondrias).

Favismo

Es una anemia hemolítica severa que resulta de la ingestión de la judía Vicia faba y que es conocida desde antiguo en diversas partes del Mediterráneo. Se debe a una deficiencia extrema de G-6-PD. El defecto enzimático hace que las células sean vulnerables a los oxidantes de las habas frescas, que tienen grupos fenólicos oxidantes que disminuyen los niveles de glutatión reducido de los eritrocitos in vitro (Pitágoras advirtió a sus seguidores del peligro de comer estas judías). En áreas donde variantes severas de la G-6-PD, como el alelo Mediterráneo, son frecuentes, las ingestión de habas es causa importante de hemolisis aguda en individuos deficitarios para la G-6-PD. Produce ictericia neonatal y anemia hemolítica congénita.

Migración y deriva genética

La migración y la deriva genética son factores evolutivos que pueden alterar las frecuencias alélicas de una población. Nuevos alelos pueden ser incorporados al pool génico de un grupo humano por migración. La deriva genética actúa en poblaciones de tamaño reducido donde la endogamia es alta.

Endogamia

El aislamiento reproductor de una población pequeña permite la diferenciación por acción de la deriva. Los cruzamientos exógamos posibilitan cambios en la estructura genética por aportación de nuevos alelos. Las comunidades endógamas se originan por su aislamiento geográfico o sociocultural que favorece una elevada proporción de matrimonios en los que los dos cónyuges pertenecen a la misma población

• Flujo génico: movimiento de alelos de una población a otra; no necesariamente
  de individuos.
• Migración: movimientos de individuos de un lugar a otro. Una persona puede
  migrar y sin embargo no pasar ningún alelo. Asimismo, un individuo puede estar involucrado en un flujo génico sin trasladarse a un nuevo lugar.

La migración humana

Permite el paso de DNA de una población a otra. Hay que tener en cuenta, sin embargo, algunos aspectos demográficos: la migración premarital, marital y postmarital tendrán
diferentes efectos sobre las frecuencias génicas. Los caracteres de baja heredabilidad (influidos por el ambiente) no son buenos para estudiar migraciones. La estatura, índice cefálico y otros caracteres anatómicos pueden variar en la descendencia de emigrantes en un ambiente diferente (mejora alimentaria, sanitaria, etc.) ya que dependen en gran medida de las condiciones de vida. Las migraciones pueden variar el fenotipo de determinados caracteres en los hijos de emigrantes debido a dos factores:

1. Por el propio cambio ambiental y su incidencia sobre la expresión de los genes.
2. Porque los hijos de emigrantes pueden ser diferentes geneticamens (deriva por muestreo).

Las migraciones a corta distancia y a larga distancia son hechos independientes. El intercambio de genes cuestiona el origen y el mantenimiento del concepto de “raza” ya que la mezcla poblacional reduce las diferencias genéticas. La migración incrementa la diversidad genética al permitir nuevas combinaciones con alelos nuevos y por lo tanto aumenta también la variación fenotípica. El flujo génico produce una difusión lenta de genes a través de una barrera poblacional (Cavalli-Sforza & Bodmer, 1971) y el cambio
gradual en las frecuencias génicas en una población de gran tamaño. Los genes de la
población migrante se mezclan con el pool génico de la población receptora. Así, el término “migrar” no requiere el desplazamiento real de individuos. Un ejemplo claro de flujo génico es el sistema sanguíneo ABO. La frecuencia del alelo B disminuye desde 0.3 al Este de Asia hasta 0.06 al Oeste de Europa (la mutación se originó en Oriente y se difundió en Occidente). La cantidad de flujo génico depende de factores ambientales y/o culturales (la distancia geográfica es uno de los más importantes). La magnitud de la variación en la frecuencia génica de un determinado alelo en una población que recibe una corriente inmigratoria dependerá de:

• La diferencia en las frecuencias génicas entre la población migrante y la receptora
• La proporción de individuos que se incorporan a la población receptora.

Si una población acoge cada generación a m nuevos inmigrantes:

• m = tasa de migración
• 1-m = alelos autóctonos
• qm = frecuencia del alelo en los inmigrantes
• qo : frecuencia del alelo en la población autóctona
• q1 : frecuencia en la población conjunta

q1 = m × qm + (1–m) × qo = m × qm + qo – m × qo = m × (qm–qo) + qo

El incremento (Δq) aportado por una generación de inmigrantes es igual a:

Estima de la mezcla de genes

Aporte de genes caucasoides a las poblaciones melanodermas americanas a partir del marcador Duffy (a) como “marcador racial” para detectar la frecuencia de alelos inmigrantes (m) en población negra de Oakland (California).

• Melanoafricanos : F(a) = 0 = qo
• Caucasoides: F(a) = 0.43
• Oakland:
  – Blancos: F(a) = 0,4286 = qm
  – Negros: F(a) = 0,0941 = q1
• m = (q1 – qo) / (qm – qo) = (0,0941 – 0) / (0,4286 – 0) = 0,2195 ≈ 22 %

El aporte de genes blancos a la población negra de Oakland se puede estimar en un 22 %.

La migración como causa del mestizaje

Ventajas de las poblaciones humanas para el estudio de la migración:

• Son muy móviles (importante fuente de variabilidad).
• Existe un detallado registro de cada individuo (registros demográficos, políticos o
  religiosos).
• Se puede detectar una entrada en la población reproductora por matrimonio (aunque no siempre).
• Las migraciones se producen a través de vías de movilidad conocidas.
• Si el flujo génico se da en una sola dirección se produce una clina. Las clinas pueden producirse también debido a selección natural (ej. relación entre pigmentación y latitud) o por migración a corta distancia (ej. ola de expansión
  neolítica en Europa).

Modelos migratorios

Los modelos de movilidad son modelos de subdivisión de una especie en unidades locales que están particularmente aisladas. Las poblaciones humanas raramente se ajustan a estos modelos teóricos.

• Modelo de isla (Wright,1943): supone que un grupo, de efectivo poblacional limitado, en contacto únicamente con una población exterior homogénea y constante que aporta en cada generación un número estable de individuos migrantes. Las poblaciones más distantes tienen menos probabilidad de
  aportar individuos. La población está dividida en subunidades del mismo tamaño,
  parcialmente aisladas e intercambiando genes con las más próximas, pero no con las más alejadas, y con los mismos flujos migratorios. Es un modelos poco realista y no se puede aplicar a una situación en que la frecuencia de matrimonios entre subunidades sea función de la distancia. Hay otros modelos que tienen en cuenta la distancia que hay entre subunidades con disminución de los intercambios en función de la distancia.
• Modelos discontinuo (stepping-stone). El ejemplo más claro es cuando la migración depende de distribuciones unidimensionales como una carretera o un valle, que limitan los modelos migratorios.
• Modelo continuo: hipótesis de una migración homogénea en una población de densidad constante que favorece la migración en forma de movimiento browniano o en forma de difusión. Cavalli-Sforza & Bodmer (1971) consideran dos componentes en los modelos continuos: 1) componente de difusión, comparable a un movimiento browniano de migración al azar; 2) componente gravitacional con movimientos del individuo alrededor de su lugar de residencia (neighbourhood knowledge o círculo social) que representa los desplazamientos preferenciales del individuo.

Dos medidas biodemográficas permiten estimar la importancia de la movilidad:

• El grado de endogamia.
• Distribución de las distancias matrimoniales: entre los lugares de nacimiento de los cónyuges (distancia marital), entre el lugar de nacimiento de un individuo y el lugar donde se casa y entre los lugares de nacimiento de padres e hijos.

La endogamia es una función de los desplazamientos preferenciales y del del tamaño de la población

Distancia marital

En Europa se ha dado un gran incremento de la movilidad espacial desde el siglo XIX. Se ha incrementado la migración a larga distancia, y por lo tanto las distancias maritales medias. Pero muchas veces se ha mantenido la endogamia. Las fronteras políticas pueden convertirse en barreras biológicas rígidas (pero siempre permeables): en Catalunya, en 1986, de 1.331.442 matrimonios sólo el 22.4% estaba formado por cónyuges de la misma comarca de residencia. Sin embargo, se daba un gran variabilidad geográfica: Baix Llobregat (5.5%), Terra Alta (69.8%). Las poblaciones grandes, frecuentemente con mayores oportunidades económicas, educativas y sociales, atraen la emigración en mayor medida que las poblaciones pequeñas. Factores étnicos y religiosos también limitan los matrimonios actuando como barreras reproductoras entre grupos poblacionales. Las diferencias de lengua aumentan las distancias culturales también (ejemplo del las Islas del Pacífico donde los matrimonio entre cónyuges con la misma lengua variaban entre el 70 y el 98 %). Además de estos factores, la migración suele ser también un fenómeno selectivo que depende de otros más variables como la actividad laboral, la edad, el sexo, etc.

Medición de la migración

La migración también se puede medir a partir de su estructura demográfica, que está determinada por fenómenos de entrada de efectivos nuevos (nacimientos, inmigración) y salida (defunciones, emigración). A diferencia del nacimiento y la defunción, la migración es un hecho demográfico abierto porque permite cambios entre poblaciones. El tamaño poblacional (P2) de un grupo humano es una función del tamaño de la población inicial (P1), del número de nacimientos (N), del número de defunciones (D), del número de inmigrantes (I) y del número de emigrantes (E), de la forma: P2 = P1 + N – D + (I – E), siendo P1 la población en una fecha t1, P2 en una fecha t2 y I–E el saldo migratorio. Por tanto, el saldo migratorio se puede calcular como la diferencia entre el crecimiento de la población y el crecimiento natural: I – E = (P2 – P1) – (N – D). Este cálculo también pueden hacerse por grupos de edad.

• Tasas de migración total: suma de inmigrantes y emigrantes.
• Tasas de migración neta:
  • positiva → inmigración > emigración
  • negativa → inmigración < emigración

Las tasas de migración se obtienen dividiendo la migración de un año (total o neta) por la población media del territorio considerado en ese año (en %). La imigración efectiva es la proporción de individuos inmigrantes que se integran en la población reproductora. Si la fecundidad diferencial de los matrimonios endógamos y mixtos es igual, la tasa de inmigración efectiva corresponde a la proporción de inmigrantes que se integran en la población reproductora. Ej.: si de 100 matrimonios, 60 son endógamos, 38 exógamos,
y en 2 los dos cónyuges son de fuera; la inmigración efectiva será (38/2)+2 = 21%.

Deriva genética en poblaciones humanas

Cuando aparece una mutación su frecuencia está representada por una sola copia entre todas las copias del gen en la población. La probabilidad de que dicha mutación nueva sobreviva de generación en generación está determinada por el azar y la selección natural. La frecuencia del alelo puede fluctuar en la población, especialmente si esta es pequeña (deriva genética). En las generaciones sucesivas, mientras la población mantiene un reducido tamaño, pueden producirse fluctuaciones en sus frecuencias génicas, que serán menores a medida que aumente el tamaño poblacional.

• Efecto fundador: un pequeño grupo, que puede no ser representativo del grupo o grupos de origen, constituye una población reproductora. Ej.: colonización de las islas del Pacífico o emigraciones de pequeños grupos poblacionales.
• Efecto cuello de botella: reducción drástica de efectivos poblacionales. Pocos individuos contribuyen a la formación de la siguiente generación. Puede darse en el paso de una generación a la siguiente en poblaciones pequeñas poligínicas (pocos varones tienen muchos hijos con muchas mujeres).

Existen numerosos ejemplos de efecto fundador con altas frecuencias de alelos recesivos en homozigosis por consanguinidad:

• Amish: hipoplasia cartilage-hair (falanges cortas y uñas reducidas).
• Afrikaner de Sudáfrica: se establecieron a partir de un número pequeño de inmigrantes de Holanda) desde 1652. Actualmente cerca de 1 millón de los 2.5 millones de Afrikaners llevan el apellido de sólo 20 pobladores originales. Un colonizador original era portador del gen de la variegate porphyria (VP), desorden autosómico dominante, deficiencia de protoporfirinógeno oxidasa. Los individuos heterozigotos desarrollan fotosensitividad y síntomas neuroviscerales inducidos por barbitúricos. Los homozigotos presentan desórdenes más severos con retraso en el crecimiento y desarrollo cerebral. La incidencia actual de VP en Sudáfrica es de 3/1000, mucho mayor que en la población holandesa de origen.
• Lac Saint Jean en Québec: tirosinemia (condición autosómica recesiva) con niveles de 1/685 (1/100.000 en otras zonas de Quebec, Noruega y Suecia).
• Finlandia: tasas elevadas de choroideremia (400 casos descritos) en una pequeña región colonizada por una sola pareja alrededor del año 1640.

La deriva genética puede poner de manifiesto alelos recesivos en la población fundadora. Cada población presentará un patrón de mutaciones característico de enfermedades hereditarias. La deriva genética puede favorecer el establecimiento de genes en altas frecuencias aún no siendo favorables desde el punto de vista selectivo. Hasta los últimos milenios la especie humana ha estado formada por grupos nómadas de pequeño número de individuos, aislados reproductivamente. Este patrón ha durado
decenas de miles de años y ha contribuido a generar la diversidad genética de las poblaciones humanas, al menos hasta la neolitización. Una población actual con tamaño considerable puede derivar de un grupo pequeño formado por un reducido número de antepasados comunes. La deriva puede explicar las diferencias entre poblaciones pequeñas y relativamente aisladas, genéticamente relacionadas, o entre subgrupos poblacionales. Si las diferencias no se deben a selección o flujo génico, hay que considerar la deriva, como sucede en poblaciones esquimales del Pacífico.

Posibilidad de acción de la deriva

Cuanto menor sea el tamaño efectivo de la población reproductora, mayor será su probabilidad de acción. Cuanto más pequeña es la población mayor puede ser la varianza del muestreo. La deriva depende del tamaño de la población y de las frecuencias génicas iniciales (deriva por efecto fundador, por cuello de botella y por muestreo). El valor de la deriva se expresa por el error binomial del muestreo (coincide con la desviación típica de una distribución Binomial): σ = pq / 2N.

Las frecuencia génica en la generación siguiente se distribuirá alrededor de q0 (de la generación siguiente) con una desviación de un sigma:

Si qo = 0,5 y N = 10 (población pequeña), σ = 0,11. Si qo = 0,5 y σ = 0,11, P[σ] = 0,68 (68%  de probabilidad de que la frecuencia tras una generación esté entre [0,39–0,61]; y del 95% (P[2σ]) de que esté entre [0,28–0,72]. De cada 100 poblaciones con N = 10 y qo = 0,5, 68 tendrán q1 = [0,39–0,61]; y en 95 en intérvalo de q1 será [0,28–0.72]. Si N = 10 y qo = 0,9 (po = 0,1), σ=0,06. Por tanto, qo = 0,5 es la situación más favorable para la actuación de la deriva (es la que permite mayor varianza, mayor cambio en valores absolutos). Si qo = 0,9 y po = 0,1 hay más probabilidades de que p casi desaparezca, pero la varianza
es menor. Cuando qo = 0,5 es cuando hay mayor posibilidad de la actuación de la deriva ya que la varianza será mayor. Si q0 = 0,1 el alelo podría desaparecer (fijación). Pero la varianza es menor y la amplitud de variación de q en la siguiente generación será 0,1±0.06 = [0,04–0,16]. El alelo no llegará a perderse.

Los cambios por azar dependen de las frecuencias alélicas originales, del tamaño de la muestra en cada generación y del número de generaciones afectadas por deriva. La deriva produce un incremento de la homozigosis (al desaparecer alelos por fijación), y tiende a diferenciar las poblaciones.

Medición de la deriva

Lasker y Kaplan (1964) definieron que el coeficiente de aislamiento reproductor depende del tamaño efectivo de la población reproductora (del número de individuos que se han reproducido y el número de gametos dejados por cada individuo) y de la tasa de inmigración efectiva. En una población de 1000 individuos, con una distribución de frecuencias por grupos de edad de: 0–14 (45%); 15–44 (30%); 45 ó + (25 %), con sólo
300 individuos en edad reproductora:

• Npb (número de reproductores potenciales) = 300;
• Ne (tamaño efectivo) = 4×NF×NM / (NF+NM).

Si hay 150 varones y 150 mujeres, Ne = 300. Si hay 200 varones y 100 mujeres, Ne = 266,7. Es una aproximación simplificada; para el cálculo exacto de Ne hay que considerar el número de adultos en edad reproductora (N) y la varianza del número de hijos por individuo (V) : Ne = (4N–2) / (V+2).

Isolates (poblaciones aisladas)

Son poblaciones sobre las que, por su reducido tamaño y aislamiento reproductor, puede actuar la deriva:

• Kel kummer (tuareg, este de Mali). El sistema de elección del cónyuge hace que sean isolates incluidos entre los tuareg: el hombre se casa preferentemente con la hija del hermano de su madre (prima). El grupo se formó en el siglo XVII por cuestiones sucesorias. Los 382 que vivían en 1981 eran los descendientes de un pequeño grupo fundador. Se ha reconstruido su genealogía de 16 generaciones (unos 2.400 individuos).
• Isla de Pitcairn (en el Pacífico a 2.000 Km de Tahiti). En 1934, 225 individuos eran descendientes de un solo varón de origen británico y 9 mujeres tahitianas (habría que revisar la historia de la Baunty en 1790 cap. Bligh). En 1972: 84 habitantes.
• Isla de Tristán da Cunha (Atlántico). Fundada por una pareja: un hombre escocés
  y una mujer negra, y otros hombres y mujeres que llegaron. En total 15 fundadores; 100 individuos en 1938, en 1961 270 individuos y 7 apellidos.
• Indios Jicacas (Honduras). Unos 300 individuos descendientes de 8 colonizadores.
• Esquimales de Thule. En 1950, 300 individuos.
• Amish (USA). Actualmente 45.000 individuos, isolate cultural, descendientes de
  menos de 200 fundadores suizos (s. XVIII).
• Dunkers (Pennsylvania). De origen alemán. 300 individuos.
• Samaritanos (Norte de Palestina) descendientes del reino de Samaria (1.000 a.C.). Se casan entre ellos y eligen a los cónyuges dentro de la propia familia. Padecen defectos genéticos (sordera y paraplejia espástica) en altas frecuencias, tienen un alto índice de abortos y baja natalidad de mujeres (no hay explicación). Algunos judios (sólo mujeres) se han mezclado con ellos, pero en Nablus permanecen aislados porque son árabes. Hay pocas mujeres samaritanas.
• Alakaluf (Tierra del Fuego) 2.000 individuos a finales del siglo XIX; 61 en 1963. Actualmente mestizados (Puerto Eden). Ejemplo de extinción de un isolate por eliminación física y social (Misión Isla Dawson) y por enfermedades, tanto culturales (alcoholismo) como infecciosas (tuberculosis, sarampión, venéreas).
• Ainú (Japón). Eran un isolate, ahora están mestizados y en vías de extinción. Ejemplo de destrucción de un isolate por mestizaje.
• Isla de Pascua: En 1877 sufrieron un efecto de cuello de botella: 110 individuos
  rapanui y 86 apellidos. En 1943 eran 607 individuos; ahora aproximadamente 2000 rapanui y 36 apellidos. A partir de 1965 se rompió el aislamiento.

Flujo génico y diversidad humana

La mutación, la salección natural y social, y la deriva genética son factores generadores de diversidad. La transmisión de genes de un grupo a otro (migración y flujo génico) ha jugado un papel sin duda importante en la formación de los patrones de diversidad que podemos observar actualmente.

Mecanismos de intercambio genético: flujo génico y expansión poblacional (invasión).

• Los modelos de intercambio genético mediante flujo génico asumen que las distancias génicas entre poblaciones se pueden representar mediante mapas clinales (mapas sintéticos) y las diferencias entre poblaciones se atribuyen a aislamiento por distancia (Menozzi et al., 1978; Piazza et al., 1981; Suárez & O’Rourke, 1985; Bodmer & Cavalli-Sforzza, 1976).
• Los modelos de intercambio genético mediante invasión suponen división seguida de aislamiento de los grupos formados, que por derivar de un ancestro común serán genéticamente más parecidos y geográficamente más próximos, representables mediante dendrogramas que indican la proximidad entre grupos y no necesariamente procesos aislamiento (Nei & Roychoudhury, 1982).

Ejemplos de flujo génico y expansión demográfica de importancia en la formación de la variabilidad humana actual:

• Expansión de los homínidos fuera de África hacia Eurasia (2-1.5 ma)
• Evolución de Homo sapiens arcaico a partir de Homo ergaster (1 ma)
• Expansión de H. sapiens fuera de África y su relación con H. neanderthalensis
  (35.000 BP)
• El poblamiento de Australia, América y el Pacífico (30.000–10.000 BP)
• Origen y expansión de la agricultura y primeras sociedades estado 10.000 BP)
• Expansión de las primeras civilizaciones y estados urbanizados (3.000 BP)

Reconstrucción de procesos migratorios

1. Anatomía comparada. El registro fósil (procesos de continuidad y discontinuidad
   morfológica)
2. Diferenciación estadística. Diferenciación poblacional mediante variables métricas, datos genéticos, etc. Distinguen patrones de aislamiento por distancia y de diversificación filogenética. Problemas:
   • interpretación (anomalías estadísticas y outlyers)
   • interpretación de cómo el proceso matemático se relaciona con los hechos históricos conocidos.
3. El argumento de la analogía. Comportamiento de las poblaciones vivas y su similitud con inferencias arqueológicas, suponiendo que los mismos procesos han actuado en el pasado. Podemos reconstruir lo que pensamos que ocurrió, si es consistente con el registro paleontológico y arqueológico, mediante inferencias sobre territorialidad e intercambio reproductor en cazadores-recolectores o inferencias sobre la capacidad de los grupos humanos de emigrar o expandirse, p.e.
   durante el Neolítico como consecuencia de la adopción de la agricultura

Inferencias sobre eventos migratorios

Poblamiento inicial

Los primeros Homínidos evolucionaron mediante procesos de radiación adaptativa que originaron diversas especies contemporáneas en África. Probablemente hubo competencia entre individuos de una especie además de entre especies próximas. No es probable que se produjesen grandes movimientos poblacionales y durante varios millones de años la microdiferenciación genética se debió a la propia dinámica poblacional en el territorio local. Evidencias: se observa en los primates de savana africana actuales. La estabilidad poblacional se constata por la contemporaneidad de diversas especies de homininos africanos durante largo tiempo.

Poblamiento de Eurasia

Los homininos que se expandieron fuera de África no encontraron competencia ecológica; sólo Gigantopithecus pero este habría ocupado un econicho muy distinto. Un nivel cultural superior habría acompañado la expansión de Homo erectus en Eurasia con
crecimiento poblacional y expansión démica en territorios adyacentes en función de limitantes ecológicos, geográficos, alimentarios, etc. Es poco probable que las migraciones fuesen lineales con pequeños grupos, no recorriendo grandes distancias sino pequeñas expansiones démicas sólo limitadas por factores climáticos árticos hacia el Norte hasta hace aproximadamente 20-40.000 años. Evidencias: existen similitudes biológicas, tanto métricas como morfológicas, entre las poblaciones africanas y eurasiáticas de este periodo que corroboran la continuidad poblacional. Hay suficiente continuidad para que existiera un flujo génico que mantuviese una única especie geográfica (Homo erectus), aunque actualmente algunos autores reconocen dos niveles de diversificación: Homo ergaster en África y Homo erectus en Asia. De todas formas, dadas las grandes distancias existentes, el flujo génico sería lento y ello, junto a aspectos ecológicos limitantes, podría haber propiciado la existencia de corredores migratorios. Asumiendo exogamia de grupos locales, el intercambio reproductor se habría producido entre demos a través de dichos corredores, resultando en un flujo génico rápido.

Poblamiento de América

Las dataciones realizadas mediante acelerador de C14 sobre el poblamiento de América a través del estrecho de Bering dan fechas de entre 15.000 y 20.000 años BP. El yacimiento fiable más antiguo puede ser Meadowcroft (19.000 B.P.) en Pennsylvania. Hay dataciones en Sudamérica de 12.500 BP y en el Sudoeste de USA con puntas Clovis a 12.000 BP (similares fechas se obtienen en Alaska). En Tierra del Fuego hay dataciones de
10.000 y 12.000 BP. Las migraciones habrían estado formadas por cazadores/recolectores de ambiente litoral y/o cazadores de grandes animales (quizá siguiendo sus migraciones). La entrada en América no habría encontrado otros pobladores y la realizó Homo sapiens moderno de forma muy rápida, probablemente a través también de corredores Norte-Sur. Las migraciones subiendo el Amazonas y en los Andes habrían sido más tardías.

Colonización de Australasia

El poblamiento inicial del Sudeste de Asia hace 1.9 ma por H. erectus no encontró grupos humanos locales. La llegada de H. sapiens a Ásia es mucho más reciente (50-100.000 años) y su entrada en Australia, que requirió el uso de embarcaciones de algún tipo, se realizó hace unos 40.000 años. La expansión fué démica y habría requerido una sola oleada (algunos autores sugieren más de una (grácil más antigua y robusta más reciente). El poblamiento de Melanesia, especialmente el de Nueva Guinea, es más complejo. Las dataciones más antiguas del Altiplano de Nueva Guinea datan de 26.000 BP, pero no hay yacimientos contemporáneos en las tierras bajas costeras, que fueron ocupadas posteriormente por poblaciones procedentes del Sudeste Asiático. El poblamiento del Pacífico se realizó en pequeños grupos poblacionales durante los últimos 6.000 años de isla en isla. El poblamiento final del Pacífico muestra variaciones clinales que son el resultado del flujo génico y la deriva actuando sobre pequeños efectivos poblacionales. Por ejemplo, la delección polinesia de 9 pares de bases en la región de Control del mtDNA (llega incluso al 100% en algunos grupos), también se ha detectado en los antiguos pobladores de Isla de Pascua.

El poblamiento reciente

La dinámica poblacional reciente es compleja. La diferenciación poblacional posterior a la primera colonización de Homo sapiens requirió un cierto grado de competencia con los habitantes locales enfrentados a los posibles intrusos que habrían llegado, pero habrían incluido diversos procesos de diversificación poblacional;

• Microdiferenciación tribal: las diferencias genéticas existentes entre poblaciones contemporáneas son consecuencia del flujo génico interdémico (las correspondencia entre factores genéticos y geografía son detectables a nivel continental formándose clinas). Hay que tener en cuenta que las clinas pueden reflejar patrones de selección o barreras genéticas y no relaciones filogenéticas.
• Difusión démica a gran escala: expansión de la agricultura durante el Neolítico en Europa. Se puede detectar mediante el análisis de múltiples marcadores genéticos. El gradiente NO→SE en Europa apoya la hipótesis de expansión o difusión démica. Las poblaciones Mesolíticas habrían sido desplazadas por las Neolíticas entre 9.000 y 5.000 años BP, pero cierto grado de mezcla genética también es probable.
• Difusión démica en oleadas con deriva genética: caso del continente americano. Varias oleadas migratorias: Paleoindios (que serían los primeros en llegar), Ameríndios (Atapascanos, Navajos y Apaches actuales), y los Eskimo-Aleuts. El aislamiento de pequeños grupos amerindios en el continente habria permitido la actuación de la deriva, que explicaría las diferencias en la frecuencias de haplogrupos (A, B, C, y D) en el continente.
• Invasión y mezcla genética: últimos miles de años (después de la agricultura). Las poblaciones preindustrializadas podían cubrir grandes distancias migratorias, dejar colonos en grandes efectivos y controlar territorios lejanos. La invasión produce procesos rápidos de sustitución génica, ya sea por eliminación de los individuos locales (guerras o epidemias introducidas por los invasores), desplazamiento de grandes efectivos de invasores respecto a los habitantes locales o por mayor crecimiento intrínseco de los invasores por mayor eficacia biológica. Todo ello produce una mezcla genética muy grande, que se puede detectar en Europa (invasiones Mongoles, el Imperio Romano, expansión de los Judíos, los Árabes en el Sur de Europa, etc.), África (expansión agrícola Bantú hace 2-3.000 años, Afrikaners holandeses en Sudáfrica), India (migraciones mongoles y caucasoides), Asia (expansión China en el Sudeste Asiático hace unos 10.000 años), Australia (recolonización europea), América (invasión europea y africana en Norteamérica y mezcla genética en Sudamérica con españoles).

Origen de las razas

La premisa de que las principales razas humanas son Negroide, Caucasoide y Mongoloide no responde a la realidad del conjunto de caracteres morfológicos y genéticos que diferencian las poblaciones humanas. Los análisis genéticos indican que las poblaciones africanas son el origen de la variabilidad humana actual (mtDNA, RFLP en la β-globina), que se habría diversificado hace entre 180.000 y 50.000 años. Pero este modelo requiere la actuación de un importante efecto de cuello de botella, con reducción de la variabilidad genética original para explicar las frecuencias génicas actuales. Otros modelos consideran que las poblaciones africanas consideradas en la comparación son de origen Bantú, de expansión reciente y por tanto no comparables con la primera expansión de H. sapiens. En cualquier caso, un cierto grado de aislamiento ha sido necesario (tiempo efectivo de separación necesario para desarrollar el grado de diferenciación genética por aislamiento que observamos). Además hay que tener en cuenta el efecto de la Selección Natural en relación con enfermedades.

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